随着老龄化进程的不断加快、饮食习惯以及生活方式的改变，重大慢性炎症性疾病和恶性肿瘤正在全球范围蔓延并已演变成严重危害人类健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题。天然产物尤其是使用历史悠久的中药，具有丰富的临床应用实践，在重大慢病和肿瘤的预治中做出了巨大贡献，但作用靶标及机制不明，亟需借助先进的科学技术手段深入挖掘，助推我国创新药物高质量发展。

南京大学生命科学学院孙洋、徐强团队和南京中医药大学马宏跃团队于2022年在Acta Pharmaceutica Sinica B第11期上发表题为New opportunities and challenges of natural products research: When target identification meets single-cell multiomics的综述，近日同时入选ESI高被引论文（highly cited paper）和热点论文（hot paper）。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522003732

该综述系统概述了重要天然产物在重大慢性炎症性疾病和恶性肿瘤中的研究进展，总结了天然产物治疗重大慢病的三大类共性作用机制，介绍了标记和非标记的多种靶标识别方法，提出了一种基于靶标确证与单细胞多组学有机结合的天然产物机制研究的新策略，助力中医药的传承与创新。

基于单细胞技术的不断发展，研究人员提出一种基于靶标确证与单细胞多组学有机结合的天然产物机制研究的新策略（下图）。

首先通过构建合适的疾病动物模型，验证天然产物对该模型的治疗效果；在此基础上，选取上述疾病模型发病部位的组织，进行单细胞多组学测序（包括scRNA-seq和scATAC-seq分析等），鉴定给药前后显著变化的差异细胞亚群；进一步选取差异细胞亚群作为靶细胞（可以使用原代分离的细胞或细胞株），利用TRAP、DARTS等策略寻找天然产物在靶细胞内的结合蛋白，并使用ITC（等温滴定量热）、SPR（表面等离子共振）、MST（微量热泳动）等技术进行靶标蛋白的结合确证；进一步，结合动物水平的基因敲除/敲入和细胞水平的敲低/过表达以及类器官水平验证该靶标蛋白的生物学功能，并对下游通路进行分析以明确天然产物与该靶标蛋白结合影响疾病进展的机制。该研究思路同样也适用于化学合成小分子的机制研究。

在该策略的指引下，南京大学孙洋团队联合南京中医药大学程海波、孙东东团队于2022年10月在欧洲肿瘤免疫学会官方刊物Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表题为Targeting cathepsin B by cycloastragenol enhances antitumor immunity of CD8 T cells via inhibiting MHC-I degradation的概念验证性长文（文章链接：https://jitc.bmj.com/content/10/10/e004874）。该研究借助单细胞多组学结合靶标确证的研究策略，发现中药黄芪中活性成分环黄芪醇可直接靶向组织蛋白酶B 减少肿瘤细胞上MHC-I的降解从而增强CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫，揭示了补气要药黄芪“扶正抗癌”的科学内涵，亦对其他复方或中药活性成分作用机制的研究具有借鉴意义。

环黄芪醇（CAG）可直接靶向组织蛋白酶B（CTSB）减少肿瘤细胞上MHC-I的降解从而增强CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫