骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最常见的致残性关节疾病。OA的主要特点是关节软骨损伤，且伴有滑膜炎症和软骨下骨硬化。软骨基质合成代谢与分解代谢之间的平衡对于维持软骨稳态至关重要。一旦软骨合成代谢与分解代谢之间出现失衡将会导致软骨的退化。

近年来，越来越多的新型软骨保护策略被提出。然而到目前为止，还没有作用于软骨保护的药物获得批准。目前临床OA治疗药物塞来昔布可缓解疼痛和炎症，但不会延迟软骨病变的进展。其他被认为软骨相关组分的药物，如氨基葡萄糖、硫酸软骨素和透明质酸，在OA患者的软骨保护中还存在争议。手术仍是晚期OA患者的最后选择。因此，迫切需要开发能够缓解、阻止甚至逆转OA进展的新治疗策略。

蛋白酪氨酸激酶（PTK）通过激活一系列信号转导通路来调节OA的发生发展。然而，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）在OA中的作用仍不清楚。SHP2是由PTPN11编码的含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶。SHP099是一种新型SHP2变构抑制剂，可有效抑制多种实体瘤的生长。除了影响免疫和肿瘤细胞以外，SHP2被认为在骨相关细胞中发挥重要调控作用。临床上，SHP2功能获得性突变与Noonan综合征相关，SHP2功能缺失突变与LEOPARD综合征相关。尽管如此，Noonan综合征和LEOPARD综合征具有相似的骨骼特征，例如身材矮小、颅面畸形和脊柱侧弯。据报道，一名携带PTPN11/SHP2功能获得性突变的Noonan综合征年轻男性罹患OA，强烈提示SHP2与OA进展之间存在某种相关性。然而，SHP2是否影响OA的疾病进展尚不清楚。

2021年9月27日，南京大学孙洋教授，中科院上海药物所谭敏佳研究员和南京大学徐强教授合作在Arthritis & Rheumatology以长文形式发表了文章SHP2 inhibition attenuates osteoarthritis by maintaining homeostasis of cartilage metabolism via the DOK1/UPP1/uridine cascade，发现靶向SHP2-DOK1-尿苷轴可作为改善骨关节炎的新策略。

基于以上背景，研究人员首先对北京大学汤富酬团队发表的人类 OA 软骨单细胞测序数据中107个PTP基因的表达分布进行了比较分析，结果提示有9个PTP家族成员在OA软骨样本中高表达。

进一步，研究人员利用qPCR对这9个PTP家族成员在人软骨组织中的表达进行了验证，发现PTPN11/SHP2表达水平最高。

然而，不论是来自人类OA软骨损伤不同区域，还是体外IL-1β刺激软骨细胞与否，SHP2表达量并无明显改变，但SHP2酶活在软骨损伤严重区域或IL-1β刺激下均显著增加。而且，SHP2的药理学抑制或基因缺失均可显著改善OA。体内外研究均发现SHP2抑制或者敲除显著降低软骨降解相关基因的表达，同时促进软骨合成相关基因的表达。

研究人员进一步采用基于10-plex TMT标记的定量蛋白质组学和基于SILAC标记定量的酪氨酸磷酸化修饰组学技术开展机制上的研究。这种定量方法提供了8167种蛋白质表达模式的完整场景和1151个酪氨酸磷酸化位点，其中SHP099处理下UPP1的表达下调及DOK1 Tyr397磷酸化改变最显著。通过验证发现SHP2通过DOK1 Tyr397去磷酸化来促进UPP1介导的尿苷降解，而补充尿苷可通过维持合成代谢与分解代谢的平衡来改善OA。

综上所述，该研究揭示了SHP2介导软骨稳态失衡的分子机制，靶向SHP2-DOK1-尿苷轴可作为改善OA的一种新策略。

研究模式图：在OA病理条件下，SHP2异常活化其构象打开导致酶活上调，通过脱DOK1 Y397位点的磷酸化促进UPP1的表达，UPP1通过降解尿苷加速了软骨稳态的失衡。SHP2变构抑制剂SHP099可通过将SHP2锁定在自抑制构象调控DOK1-UPP1-尿苷轴最终上调了尿苷水平来维持软骨稳态的平衡，改善OA进展。

南京大学生命科学学院刘倩倩博士，中科院上海药物所翟琳辉助理研究员，南京大学生命科学学院韩明睿硕士和南京大学医学院附属鼓楼医院史冬泉教授是该论文的共同第一作者。南京大学孙洋教授，中科院上海药物所谭敏佳研究员和南京大学徐强教授是该论文的共同通讯作者。