强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS）号称“不死的癌症”，是一种以脊柱为主要病变部位的自身免疫性疾病，并可累及骶髂关节，引起脊柱强直。与类风湿关节炎等疾病不同，AS患者炎症与骨侵蚀进展时伴随着异位骨化。当异位骨化形成的骨赘充斥关节腔，进而将关节中两端骨连接可致关节僵硬、脊柱强直和脊柱变形，甚至形成“折叠人”。炎症一直被认为是AS异位骨化的诱因，现有AS治疗药物如非甾体类抗炎药、anti-TNF-α单抗可快速减轻炎症与疼痛，但却不能明显阻止AS患者的骨病变进展【1】。

2021年11月11日，南京大学生命科学学院孙洋/徐强团队和南京市儿童医院风湿免疫科俞海国团队联合在Nature Communications 上发表题为Targeting chondrocytes for arresting bony fusion in ankylosing spondylitis的研究论文【2】，提出异常软骨内骨化是强直性脊柱炎（AS）异位骨赘形成的直接原因，使用Smo抑制剂Sonidegib靶向软骨可显著阻止AS的骨融合进程。

孙洋/徐强教授团队长期探究磷酸酶SHP2在炎症相关疾病中的生物学功能及其作为药物靶标的可行性【3-8】。一次偶然的机会研究人员发现CD4-Cre介导的SHP2条件性敲除小鼠在7月龄以上会出现脊柱、髋关节和骶髂关节等中轴关节变形与僵直症状。Micro-CT分析显示在7月龄后CD4-Cre;SHP2f/f（CD4-CKO）小鼠异位骨化形成骨赘逐渐充斥关节腔并铰链两端骨，导致关节僵直，小鼠12月龄时脊柱、骶髂关节、髋关节和膝关节等大关节均出现骨融合和关节僵直，小鼠活动艰难。

研究人员进而对小鼠自发骨病变的原因进行了探究。通过T细胞转输、骨髓移植以及使用Lck-Cre;SHP2f/f小鼠等实验证实T细胞和其他免疫细胞并不是CD4-Cre;SHP2f/f小鼠骨病变的诱因。使用mTmG荧光示踪技术发现CD4-Cre还介导了一群软骨细胞中SHP2的敲除。SHP2缺失促进软骨细胞增殖分化，导致小鼠骨骺生长板以及起止点等位置软骨细胞异常增殖并分泌BMP6等蛋白促进成骨细胞分化，加剧异位骨化形成。此结果与美国约翰斯霍普金斯大学医学院曹旭教授团队近期在Bone Research【9】发表的AS患者骨切片结果十分一致，均显示异位软骨细胞分化以及Smad1/5信号增强。

由此可见，软骨内成骨在强直性脊柱炎骨赘形成中发挥重要作用，靶向软骨可以作为抑制骨赘形成的新策略。Hedgehog信号通路调控软骨细胞的增殖分化，靶向抑制Hedgehog信号下游Smo可改善软骨瘤。在CD4-Cre;SHP2f/f小鼠发病早期给予Smo抑制剂Sonidegib可显著抑制小鼠异位骨化和骨融合的症状。

综上所述，该研究揭示了强直性脊柱炎（AS）铰链骨关节的骨赘是由软骨内成骨所形成，靶向软骨细胞可直接抑制软骨内成骨过程的源头，从而显著改善AS的骨病变进展。

南京大学生命科学学院邵粉丽博士后、刘倩倩博士生和朱雨雨博士以及南京市儿童医院樊志丹博士是该论文的共同第一作者，南京大学生命科学学院孙洋教授、徐强教授和南京市儿童医院俞海国主任为该论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26750-6