非可控性炎症是许多重大慢性疾病（自身免疫性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤等）的共性病理特征之一。精准调控炎症反应是缓解、治疗炎症相关疾病的关键之举。在炎症相关疾病中，蛋白激酶或蛋白磷酸酶的异常表达或活性改变将会导致蛋白磷酸化修饰失衡，从而诱发下游炎症相关信号通路的异常活化和功能失调。因此，蛋白激酶和磷酸酶已成为药物开发的热门靶点。目前以蛋白激酶为靶点的药物已成功上市数十个，但靶向磷酸酶的药物却鲜有上市。因此，十分有必要及时总结蛋白磷酸酶的最新研究进展，尤其是对每个成员独特的生化特征进行剖析，从而为靶向蛋白磷酸酶治疗重大慢性疾病提供依据。

近日，南京大学生命科学学院孙洋团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为Targeting protein phosphatases for the treatment of inflammation-related diseases: From signaling to therapy的综述，全面总结了炎症发生发展过程中蛋白磷酸酶如SHP2、PP2A、PTP1B、CD45、SHP1、PTPN2、 PTPN14、PTPN22、DUSPs、PP1、PP4、PP6和PP2C等的发现历程、结构与功能、调控的信号通路以及其在炎症相关疾病中的作用，着重分析了SHP2和PP2A在不同炎症相关疾病中的作用差异。与此同时，也概述了不同磷酸酶抑制剂或激动剂的发现过程以及临床推进现状。本综述将为通过靶向蛋白磷酸酶精准调控炎症过程进而治疗炎症性疾病的策略提供系统的概览和研发思路的启迪。

磷酸酶家族根据其氨基酸底物可分为酪氨酸磷酸酶（如含有 SH2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2，SHP2，图1) 和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（如蛋白磷酸酶2A，PP2A，图2)。酪氨酸磷酸酶 (PTP) 在 1980 年代后期首次被鉴定，目前已扩展到 125 个 家族成员（图1），根据其结构差异进一步细分多种亚类。

蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（PSP）分为磷蛋白磷酸酶 (PPP)、金属依赖性蛋白磷酸酶 (PPM) 和天冬氨酸基磷酸酶（图2）。PPP家族催化亚基与各种调节亚基相结合形成全酶发挥功能。而以 PP2C 蛋白为代表PPMs家族成员不具有调节亚基，并且催化过程依赖于金属离子如 Mn2+/Mg2+。正因为磷酸酶结构的复杂性，其克隆鉴定和功能研究，相较于激酶略显滞后，但近年来其在多种重大慢性疾病中的功能也逐渐被阐明。

炎症在组织稳态平衡中扮演着重要角色。一方面，炎症能感知组织环境变化，诱发组织稳态失衡，造成组织损伤；另一方面，炎症亦能启动组织损伤修复，通过恢复稳态维持组织的正常功能。鉴于炎症对于组织稳态的维持具有两面性，如何精准调节炎症稳态进而改善炎症相关疾病，已成为该领域的重要前沿科学问题。但是，由于炎症的复杂性使其机理研究尚难以提供合适的切入点，抗炎药物研发缺少理想的靶标，现有抗炎疗法通常以组织炎症的发生和进展为目标，不良反应大、难以阻断其慢性化进程，因此，迫切需要另辟蹊径。针对炎症进程机制复杂，而稳态调控缺少抓手的现状，南京大学研究人员以磷酸酶SHP2为突破口，发现SHP2-ANT1-线粒体稳态轴主导了巨噬细胞炎症发生的极早期修复，这一发现对于炎症修复生物学基础的认知及炎症的早期治疗意义十分重要（图4）。

磷酸酶SHP2是PTP家族中最著名的靶标之一，在许多信号通路的转导中起关键作用。在不同的疾病条件下，SHP2的自抑制状态通过与其结合蛋白相互作用而被打开，或者其C端两个酪氨酸位点被激酶磷酸化而打开，进而依赖磷酸酶活性或者不依赖于其磷酸酶功能与各种底物相互作用，促进细胞内分子细胞器转位或者调节下游信号通路转导（表1，图5）。

SHP2蛋白的激活，增强Ras激酶活化，并使ERK激酶/丝裂原活化蛋白激酶活化，参与细胞生长和分化，促进肿瘤进展。然而，近年来众多研究表明SHP2参与了炎症相关疾病的发生发展。SHP2在中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞等免疫细胞和成纤维细胞、上皮细胞、神经细胞、软骨细胞等非免疫细胞中调控多种信号通路从而参与不同部位多种炎症相关疾病的进展（图6），且调控具有时间-空间特异性（图7）。

鉴于蛋白磷酸酶在多种疾病中的重要调控作用，其抑制剂或激动剂的开发络绎不绝，却也困难重重。最初针对SHP2-PTP活性位点抑制剂临床试验均告失败，具有里程碑意义的是，诺华2016年在Nature发文率先报道了首个SHP2变构抑制剂SHP099，后续进入临床1-2期试验的SHP2抑制剂TNO-155也是基于SHP099改构而来。除了SHP2变构抑制剂，PROTAC技术和针对PPI设计的化合物也进入了靶向SHP2的赛道。

PTP1B抑制剂自上世纪末开始一度成为全球各大药企研究的热点，之后陆续有药物进入临床却相继失败或中止研究。ISIS公司反义核酸药物具有更好的选择性，先后有ISIS-113715和ISIS-PTPRx进入临床，其中 ISIS-PTPRx最近II期实验结果称其具有良好的耐受性、较好的降糖和控制体重的效果。考虑到PTP1B靶点本身的带电或强极性以及作用特异性的局限性，被报道的该靶点研究项目和进入临床的候选药物越来越少。PTP1B抑制剂的研究颇具挑战性。

PP2A在SLE或者其他疾病中被报道表达减少，或者活性降低，因此大多数PP2A调控聚焦在PP2A激动剂的发现，例如靶向PP2A抑制蛋白SET的FTY720、提高PP2A甲基化的ABL127和PP2A变构激活剂DT061。但是，目前进入临床阶段的则是PP2A催化抑制剂LB100，被用于肿瘤治疗。其他DUSPs、SHP1和PTPN2等磷酸酶的抑制剂或者激动剂也在研发之中（图10，表3）。

随着蛋白磷酸酶在炎症相关疾病中的重要作用不断被揭示，靶向这一家族成员的治疗策略逐渐受到越来越多研究人员的关注。虽然之前在此领域的多次折戟让很多人认为磷酸酶“不可成药”，但目前SHP2、PP2A等磷酸酶抑制剂的临床突破重新给了该领域新的希望。Nature Reviews Drug Discovery特意配发评述性文章Phosphatases start shedding their stigma of undruggability（磷酸酶开始摆脱它们不可成药的耻辱），给该领域的研发人员打气鼓励。

“靶向磷酸酶治疗炎症性疾病”未来可期，革命尚未成功，同志仍需努力！