本课题组旨在通过探究肿瘤等相关疾病发生的信号转导途径，发现新的抗肿瘤靶点，为肿瘤等相关疾病的治疗提供新药物和治疗策略。

一 肿瘤细胞的营养摄取途径

   细胞自噬（Autophagy，AP)和巨胞饮途径（Macropinocytosis，MP)都是真核生物特有的进化上高度保守的依赖于溶酶体的分解代谢途径。AP主要降解细胞内受损的细胞器或蛋白质，维持细胞稳态；MP主要通过摄取细胞外可溶性物质为细胞提供营养；二者在肿瘤中的活性显著升高，是肿瘤细胞获取营养的重要途径。前期研究发现，抑制AP能显著提高MP活性，促进肿瘤细胞生长，联合抑制自噬AP和MP能显著抑制肿瘤生长（图1）。鉴于MP在肿瘤代谢中的重要作用，我们将深入研究MP的分子形成和调控机制及其在肿瘤发生和正常发育中的作用。

图1 联合抑制自噬AP和MP抑制肿瘤生长（Cancer Cell 2021, Autophagy, 2021)

二 肿瘤细胞和肿瘤微环境互作网络

   肿瘤细胞和肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME)互作是肿瘤研究的前沿和热点领域。肿瘤治疗已经由靶向肿瘤细胞为中心转变为靶向TME为中心的治疗策略。TME包括细胞外基质（Extracellular matrix，ECM)、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞和血管等等。前期研究发现，ECM中的I型胶原蛋白（Type I collagen，Col I)的存在形式决定了胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的发展和预后，切割形式的Col I通过DDR1-NF-kB-NRF2途径促进肿瘤细胞代谢，而全长型Col I抑制该途径（图2）。我们将深入研究PDAC和肝内胆管癌等富含结缔组织肿瘤的肿瘤细胞和TME互作网络, 以及肿瘤免疫调控网络。

图2 Col I的存在形式决定肿瘤细胞代谢和患者预后（Nature 2022, Cancer research, 2022)

三 Col I在发育和疾病中的作用

   Col是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占蛋白质总量的25%～30%，Col I广泛分布于人体各个组织，在组织器官发育、组织损伤修复、骨骼生长等过程中发挥重要作用。Col I是最为丰富的胶原蛋白，其分泌到细胞外会被金属蛋白酶切割为1/4和3/4胶原蛋白。胶原蛋白的存在形式对机体发育和疾病的调控作用知之甚少，我们将以Col I为研究对象，综合分子生物学、细胞生物学和高通量测序手段（图3）深入研究胶原蛋白的存在形式对机体发育和疾病的调控作用和分子机制。

图3 GSEA_KEGG通路富集