STAT3（Signal transducer and activator of transcription 3）是STAT家族的成员之一，通过对多种细胞因子、生长因子响应激活下游基因的表达。STAT3往往在恶性肿瘤中高表达和持续性激活，通过调节与癌细胞存活、增殖、侵袭、转移、耐药性及免疫逃避相关的基因促进胃癌等多种恶性肿瘤的进展与转移。因此，靶向STAT3的小分子药物开发也成为近二十年来研究热点之一。已有报道多种化合物具有STAT3相关通路抑制活性，但尚未有STAT3靶向药物上市。

       本团队长期关注STAT3在恶性肿瘤及免疫疾病发生发展中的功能与靶向策略，发现多个STAT3小分子抑制剂（J Nat Prod 2020；Bioorg Med Chem 2022；J Enzyme Inhib Med Chem 2022；Front Pharmacol 2022），并利用PROTAC技术设计合成系列STAT3降解剂（JCI Insight 2022；Front Pharmacol 2022）用于治疗胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤。此外，多次受邀发表STAT3抑制剂研究进展相关综述（J Exp Clin Cancer Res 2019; J Med Chem 2021；Pharmacol Res 2022）。近日，本团队在Pharmacological Research (IF=10.334) 发表题为“Dual inhibition of MYC and SLC39A10 by a novel natural product STAT3 inhibitor derived from Chaetomium globosum suppresses tumor growth and metastasis in gastric cancer” 的研究文章。

       STAT3的磷酸化对于其二聚化及下游靶标基因的转录激活非常关键，而STAT3的二聚化又依赖于SH2结构域间的相互作用。因此，研究人员长期致力于寻找直接作用于SH2结构域并阻断STAT3二聚化及其转录活性的小分子药物。我们通过筛选发现一种新型STAT3抑制剂XYA-2，它与STAT3 SH2结构域相互作用（K_d = 3.29 μM）并抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化和核转入。体外研究发现XYA-2对多种胃癌细胞株有显著抑制活性，其IC₅₀值介于0.5至0.7 μΜ之间。此外，XYA-2被发现能显著抑制胃癌MGC803和MKN28细胞的克隆形成和迁移。在MKN28衍生的异种移植小鼠模型和MGC803衍生的原位移植小鼠模型中，腹腔注射XYA-2（10 mg/kg/day，7天/周）能显著抑制肿瘤生长，且无明显的宿主毒性。在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，XYA-2表现出相似的肿瘤抑制活性，并延长了荷瘤小鼠的存活时间。基于转录组和蛋白质组整合分析的机制研究表明，XYA-2可能通过抑制STAT3 的两个下游基因MYC和SLC39A10表达来发挥其抗癌活性。综上所述， XYA-2可能是用于治疗胃癌的有效STAT3抑制剂，而MYC和SLC39A10的双重抑制有望成为STAT3驱动的癌症的有效治疗策略。

       该论文并列第一作者为浙江省肿瘤医院特聘副研究员管晓庆和硕士研究生杨静，共同通讯作者为中国科学院基础医学与肿瘤研究所覃江江研究员、浙江省肿瘤医院程向东教授及自然资源部第三海洋研究所王伟毅副研究员。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、福建省自然科学基金等项目的支持。