STAT3蛋白是细胞质转录因子，负责将细胞外信号从细胞表面传递到细胞核，激活基因转录。STAT3的过度激活通常与肿瘤的发生发展以及不良的临床预后相关。STAT3的转录激活还参与了许多生物过程，包括细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃避。STAT3的异常激活主要通过IL-6等细胞因子及其相应的细胞表面受体结合形成二聚体，从而触发酪氨酸磷酸化级联反应，进而招募糖蛋白130(gp130)和Janus激酶(JAKs)，磷酸化并激活JAKs（图1）。相反，JAK激活磷酸化受体的特定酪氨酸残基，然后与STAT3的SH2结构域相互作用，导致JAK磷酸化STAT3蛋白中Tyr705位点。磷酸化的STAT3(p-STAT3)被激活后进一步形成二聚体，触发STAT3二聚体从细胞表面受体和STAT3从细胞质进入到细胞核中，从而进一步调节下游基因表达。因此STAT3是开发抗癌药物非常有潜力的靶点。

图1. STAT3促进癌症进展的机制

      本团队长期关注STAT3在恶性肿瘤及免疫疾病发生发展中的功能与靶向策略。2020年团队发现了一个提取自深海真菌的化合物Aspeterreurone A并研究了其靶向抑制STAT3抗胃癌的机制（J Nat Prod. 2020 Jun 26; 83(6): 1998-2003）。2019年团队受邀发表综述型论文，探讨靶向STAT3治疗三阴性乳腺癌的可行性（J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 14;38(1): 195）。2021年团队在JMC上发表论文，阐述用于癌症治疗的小分子STAT3抑制剂的研究进展（J Med Chem. 2021 Jul 8; 64(13): 8884-8915）。

      胃癌是一种常见的恶性肿瘤类型，预后相对较差，严重威胁着全球人类的健康。即使在根治性切除后，许多患者仍会出现局部复发或转移的情况，缺乏有效的治疗手段。我们团队通过筛选发现了一个STAT3的特异性抑制剂Terphenyllin，一种从珊瑚真菌中提取出来的天然产物，并对它的抗胃癌体内外活性进行了研究。Terphenyllin上的酚羟基与STAT3蛋白通过氢键直接结合，抑制STAT3蛋白的磷酸化，降低其下游蛋白c-Myc和Cyclin D1的表达水平。此外，Terphenyllin可浓度依赖性地抑制胃癌细胞的生长、增殖、集落形成、迁移、及侵袭，并有促进细胞凋亡和周期阻滞的作用。在MKN1胃癌原位模型中，Terphenyllin可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长和转移但并不表现出明显的毒副作用。该研究结果表明Terphenyllin是很有前景的抗胃癌候选药物。

      这一成果近期发表在药理学Top期刊Frontiers in Pharmacology上 (医学2区, TOP期刊，2020年影响因子5.8），文章第一作者为硕士研究生俞德华、硕士研究生祁思敏和管晓庆博士后, 共同通讯作者为自然资源部第三海洋研究所王伟毅研究员、海军军医大学张卫东教授和中国科学院基础医学与肿瘤研究所覃江江研究员。该研究获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省中医药科技计划、中国博士后科学基金等项目的支持。

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