泛素-蛋白酶体系统主要由泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、去泛素化酶等一系列关键酶调控底物蛋白的翻译后泛素化水平进而控制蛋白质稳定性，在恶性肿瘤等重大疾病的发生发展中发挥关键作用。许多E3泛素连接酶被认为是治疗恶性肿瘤的有效药物靶标，且部分靶向E3的药物已获批进入临床研究。近期研究表明，靶向E2泛素结合酶是开发抗癌药物的潜在策略。
本团队长期关注E2泛素结合酶UbcH5在恶性肿瘤及免疫疾病发生发展中的功能及靶向策略。2014年首次发现报道了一个与UbcH5特异性共价结合的中药活性小分子IJ-5（Chemistry & Biology 2014, 21(10):1341-1350），该成分为从中药旋覆花中发现的新型倍半萜内酯类成分（Tetrahedron 2010, 66(48):9379-9388）。通过对IJ-5进行结构优化，开发出新一代更具特异性的UbcH5c抑制剂化合物6d（J Med Chem 2017, 60(16):68-28-6852），且实验证实该类UbcH5c抑制剂可能用于治疗炎症和自身免疫性疾病。团队近期被邀请在药学TOP期刊Drug Discovery Today (2020, 25 (11), 1988-1997)发表综述性论文，探讨E2泛素结合酶UbcH5c在恶性肿瘤等疾病发生发展中的分子机制及其靶向策略。
胰腺癌是具有高度侵袭性的恶性肿瘤之一，早期诊断困难，且缺乏有效的治疗手段。本团队近期研究发现E2泛素结合酶UbcH5c是治疗胰腺癌的有效药物靶标。研究表明与正常组织相比，UbcH5c在胰腺癌组织中高表达，且UbcH5c的高表达与胰腺癌患者不良预后相关。进一步通过筛选从中药旋覆花中发现了一个特异性的UbcH5c抑制剂DHPO。该中药小分子可特异性结合UbcH5c，抑制UbcH5c/cIAPs复合物的E2/E3相互作用，阻断IKK-β介导的IκBα和NF-κB的磷酸化，从而抑制胰腺癌细胞中NF-κB信号通路下游靶基因的转录。通过原位肿瘤小鼠模型也证实DHPO能显著抑制胰腺癌的生长与转移，且敲减UbcH5c能显著降低胰腺癌细胞对DHPO的药敏性。该研究表明UbcH5c是抗胰腺癌药物开发的有效靶标。
该研究成果已于近日以长文（Research Article）在线发表在肿瘤学一区TOP期刊Molecular Cancer上（2022.Mar10;21(1):70）。论文并列第一作者为硕士研究生祁思敏、管晓庆博士后、硕士研究生张佳，共同通讯作者为中科院医学所覃江江研究员，海军军医大学张卫东教授，国科大附属肿瘤医院程向东教授。该研究获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、国家重点研发计划，浙江省中医药科技计划、上海市中药化学生物学前沿科学中心，国家中医药管理局创新团队与人才培养计划，中国博士后科学基金等项目的支持。
图1. 中药小分子DHPO靶向UbcH5c抗胰腺癌的分子机制
旋覆花，又名旋复花，是中医临床上常用中药材，在《伤寒论》《本草纲目》等多本中医药典籍中均有记载。本团队长期致力于中药旋覆花的药效物质基础与分子机制研究，先后在Organic Letters, Chem Commun, J Med Chem, Eur J Med Chem, J Nat Prod, Tetrahedron, Front Pharmacol等期刊发表多篇相关研究性论文，阐明旋覆花的主要药效成分及其抗肿瘤的分子靶标与作用机制。