本课题组的研究集中在以下几个方向：
1. 针对胰腺癌的药物设计和递送
胰腺癌被称为“癌症之王”，目前仍然严重缺乏有效治疗药物。胰腺癌独特的生理学、肿瘤生物学、肿瘤免疫微环境，等众多因素导致了这一困境。我们致力于理解和利用胰腺癌对白蛋白的转运和代谢机制，从而设计用于胰腺癌治疗的新药和药物递送策略。与此同时，我们也探索一些药理机制独特的天然产物用于胰腺癌治疗的可能性。
2. 针对视网膜疾病的药物设计和递送
随着人口持续老龄化，年龄相关黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、青光眼等致盲性视网膜疾病也持续攀升。针对这些眼底疾病最有效的给药方式是玻璃体内注射。然而，药物的分子设计和递送，极大影响了该类药物的药理活性、长效性、可注射性、长期稳定性，等关键特性，从而大大影响疗效，依从性，和最终疾病进展的控制效果。我们持续理解药物靶点结构和功能的关系，探索蛋白药物的结构对其生物药剂学性质的影响，在此基础上，通过工程化设计新型蛋白药物，实现对多种眼底疾病的高效治疗。
3. 多类药物的物理和生物药剂学
随着新药类型的不断演变和迭代，我们持续研究难溶难吸收药物（BCS 2/3/4类，不符合“利平斯基五原则“的药物，包括小分子化药、多肽，等）、抗体和融合蛋白，等各类药物的药物-药物、药物-辅料、制剂-生物组织之间的相互作用，以及这些相互作用对各类药物制的物理稳定性、口服生物利用度、吸收路径和药代动力学，等物理和生物药剂学性质的影响。
研究成果
1. “药物-材料-水”的分子间相互作用对制剂药剂学行为的影响：
我们在2015年提出了研究“药物-材料-水”的方法学，“χASD-water plot”(ASD和水的Flory-Huggins相互作用参数相对于ASD的载药量的变化， 图1），我们发现这一表征手段可以清晰揭示ASD中药物和高分子的相互作用强度、种类、以及在水作用下的变化，并且发现这些分子间相互作用和ASD的溶出密切相关。 当药物-高分子相互作用使得体系更为疏水，且这一相互作用不为水所破坏时，ASD表现出最佳溶出效果。这一工作首次确认了分子间相互作用和制剂溶出行为的关联。随后，我们在多个研究中验证了药物和材料之间的分子间相互作用，对制剂结构和表现的影响，这样的分子药剂学的研究思路也支持了多个新药的制剂研发。（Mol. Pharmaceutic,2016, 13, 599–608； Mol. Pharmaceutic, 2016, 13, 2787-2795； Pharm Res, 2016, 33(10), 2445-2458；Cryst. Growth Des., 2016, 16, 5367-5376；Mol. Pharmaceutics, 2018, 15 (7), 2754–2763；Mol. Pharmaceutics, 2019, 16(1), pp 318–326； ACS Infect. Dis. 2020, 6, 5, 802–810；etc.）
图1. 六种ASD体系（G， F， K 为三种模型药物，P， H 分别为PVP-VA和HPMC-AS两种高
子）的χASD-water和ASD载药量的关系。 这一图示预测了不同ASD的溶出表现，从而为ASD制剂的设
计提供了清晰的理论指导。（Molecular Pharmaceutics, 2015，12(2):576-89.)
2. 针对KRAS突变癌症的药物递送：
虽然药物化学家在设计靶向KRAS抑制剂方面已经取得了不少进展， 突变的KRAS（特别是G12D，G12V等）仍然被认为是难以成药的靶点。我们提出了一种针对KRAS突变癌症细胞的药物递送策略。基于KRAS突变细胞增强的巨胞饮，和FcRn受体低表达的生物学特征， 我们发现白蛋白偶联的药物，在保持白蛋白天然结构的情况下，将显著依赖巨胞饮方式进入KRAS突变的癌细胞，入胞后通过溶酶体降解路径，在缺少FcRn结合保护的情况下有效释放出药物载荷；与KRAS突变的胰腺癌细胞形成鲜明对比的是，KRAS野生型的正常上皮细胞以网格蛋白介导内吞的方式摄取白蛋白偶联药物，入胞后由于其与FcRn受体的紧密结合被迅速分选至循环小泡，继而被胞吐出胞。我们发现，受益于这种在不同KRAS基因型下内吞转运表型的差异，白蛋白偶联药物可以显著提高（～10倍）药物载荷的治疗窗口。白蛋白偶联药物这一策略提供了一种利用药物递送手段获得KRAS细胞靶向的可能（图2）。我们同时探索了其他具备KRAS靶向特点的药物递送系统，以及针对KRAS突变胰腺癌肿瘤微环境的药物递送系统，并基于相关的发现，探索开发一系列针对KRAS突变肿瘤，特别是胰腺癌的新型药物递送策略。（Cancer Letters, 2022,539, 215718；Theranostics. 2022; 12(3): 1061-1073；J Control Release. 2020;323(March):311-320；Advanced Therapeutics. 2019, 1900032, ACS Nano, 2019 23;13(4):4049-4063; Small, 2018 Dec;14(51):e1802112，etc.）
图2. 白蛋白药物偶联物的细胞内吞转运机制示意图 。(J Control Release.2019;296(January):40-53.）
3. 高浓度蛋白的聚集动力学和溶液稳定性机制
以单抗（Monoclonal Antibody, mAb）为代表的蛋白药物是当今发展最为迅速的一类生物大分子药物，具有靶向性强、副作用小等优势。由于单抗的高剂量和皮下及局部（比如，玻璃体内）注射小体积需求，其制剂常常是高浓度胶体溶液，使得单抗分子在制剂中的相互作用变得更为复杂，对单抗的结构和胶体稳定性都可带来负面影响，并加速不可逆的单抗聚集，导致药效降低、产品表观质量下降、病人过敏反应而降低用药的安全性。我们致力研究单抗聚集动力学基础和稳定性机制，并探索开发新型高浓度蛋白药物制剂用于皮下和局部（比如玻璃体内注射）。我们从物理化学、胶体科学层面深度探究了影响单抗溶液相分离和聚集的关键结构因子和溶液理化因素。发现单抗分子在相分离过程中以一级动力学规律聚集成核且不断长大并形成高浓度的单抗液滴，最终沉降形成明显的相分离状态。本研究从单抗聚集动力学角度定义了可量化的关键动力学参数，如成核速率，生长速率以及核生长起始时，用于评估溶液中单抗聚集速率及制剂条件的优劣（图3）。
图3. 单抗溶液发生相分离的动力学过程——成核与生长。（International Journal of Pharmaceutics, 2020, 588, 119681.）
我们还对蛋白-蛋白相互作用，蛋白-辅料相互作用的模式进行了深入探讨，发现蛋白溶液制剂中的微小辅料改变，有可能显著改变溶液制剂中蛋白之间的相互作用方式和强度，从而诱导液-液相分离等一系列蛋白溶液制剂稳定性风险（Molecular Pharmaceutics, 2021, 18, 1, 267–274）。这些发现为高浓度蛋白制剂的研发提供了很好的理论基础。