RAS-RAF-MEK-ERK 信号级联反应在各种肿瘤中异常激活，在介导肿瘤进展中起关键作用。作为该级联反应终末期的关键组分，ERK1/2 成为潜在的抗肿瘤靶点，开发 ERK1/2 选择性抑制剂成为治疗由上游 MAPK 靶点突变驱动的肿瘤的有吸引力的策略；并且开发新型 ERK1/2 先导化合物作为分子工具为研究癌症治疗中 ERK1/2 靶向的生物学机制提供了一种很有前途的方法。四川大学欧阳亮课题组设计并合成了一系列具有（噻吩-3-基）氨基嘧啶支架的化合物，具有优异的 ERK1/2 抑制活性，该研究近期发表于J Med Chem。

  团队报道了（噻吩-3-基）氨基嘧啶衍生物作为RERK1/2抑制剂的鉴定、结构优化和构效关系研究。其中化合物 36c 显示出强大的 ERK1/2 抑制活性 （ERK1/2 IC₅₀= 0.11/0.08 nM），对携带 BRAF 和 RAS 突变的三阴性乳腺癌 （TNBC） 和结直肠癌 （CRC） 细胞表现出显著的抗增殖活性。深入研究了癌症治疗中靶向 ERK1/2 的 36c 机制，重点是诱导细胞死亡的方式。进一步的体内评估显示，36c 在携带 MDA-MB-231 和 RKO 细胞的异种移植模型中显着发挥抗肿瘤作用，这是通过抑制 ERK1/2 从而诱导细胞凋亡和不完全自噬来实现的。此外，还评估了 36c 的 PK 特性，证明了可接受的 PK 曲线。总的来说，这些发现表明 36c 作为一种有效的 ERK1/2 抑制剂值得进一步研究。

     四川大学帅雯为本论文第一作者，欧阳亮教授为通讯作者。