在表观遗传学的修饰方法中，甲基化和去甲基化修饰占据了重要的地位，其中N6-methyladenosine(m6A)是真核生物中最常见的转录后水平的RNA修饰方式。在Writers、Erasers和Readers三类调节子的协作下，m6A修饰参与调控机体的各种反应。靶向m6A调节子治疗肿瘤已经被证明是一条行之有效的路径。欧阳亮研究员课题组长期从事人类重大疾病(肿瘤、神经退行性疾病)的原创药物靶标识别、小分子药物开发以及药理学机制研究，并且取得了一系列新的研究成果(J Control Release 2022, J Med Chem 2023, Acta Pham Sin B 2022, J Med Chem 2023, J Med chem, 2023)。基于此，四川大学欧阳亮课题组创新性的提出了以m6A调节子为靶点进行药物研发的新型药物化学策略，该研究近期发表在J HEMATOL ONCOL上。
团队总结了m6A调节子的分类与功能；提供了m6A参与的常见的多种癌症的相关信号通路以及其发挥的生理作用；此外，将讨论重点放在靶向m6A调节子的小分子上，基于作用靶点和设计思路的不同，对其进行归类整理，并分析其构效关系（SAR）、靶标激动或抑制活性、抗肿瘤活性等，旨在为进一步优化设计m6A小分子调节剂提供思路与方向。总的来说，目前的小分子以竞争性抑制剂为主，通过影响m6A调节子Writers和Erasers来调控甲基化水平，但缺乏成药性优秀的小分子靶向Readers发挥功能。由于尚无靶向m6A调节子的临床药物，临床前研究也比较缺乏，因此一些新技术如ABPP、TPP和PROTAC有希望助力于小分子的筛选与设计，加速靶向m6A调节子小分子的临床转化。
四川大学生物治疗全国重点实验室23级硕士研究生冯国泰为本论文第一作者，欧阳亮研究员为通讯作者。
原文链接: https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01546-5IF: 29.5 Q1