非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌比例超过80%，并且NSCLC患者5年生存率比较低，尽管第三代EGFR抑制剂奥西替尼已被FDA批准且广泛应用于非小细胞肺癌靶向治疗，但其耐药性的出现限制了其疗效。为克服奥西替尼的耐药性，提高非小细胞肺癌治疗效果，四川大学欧阳亮教授课题组前期开发了一种EGFRT790M/L858R选择性抑制剂28f，并且还提出一种基于EGFRT790M/L858R和ACK1共同靶向的联合用药策略（J Med Chem 2021，J Med Chem 2023）。基于此，四川大学欧阳亮课题组设计并合成了双靶向EGFRT790M/L858R和ACK1的小分子抑制剂用于具有奥西替尼耐药的非小细胞肺癌治疗，该研究近期发表于J Med Chem。
团队报道了氨基喹唑啉衍生物作为新型选择性EGFRL858R/T790M/ACK1双抑制剂的鉴定、结构优化和构效关系研究。最有希望的化合物21a对EGFRL858R/T790M (IC50= 23 nM)和ACK1 (IC50= 263 nM)具有良好的抑制活性，而对野生型EGFR的抑制活性较差(IC50=1334 nM)。此外，共晶对接分析表明，21a占据了EGFRL858R/T790M和ACK1的ATP结合口袋，并与相应的关键残基相互作用。21a对H1975细胞、MCF-7细胞和奥西替尼耐药细胞AZDR表现出较强的抗增殖活性。此外，在ADZR异种移植小鼠体内对21a的评价证实了21a具有明显的抗肿瘤作用和良好的安全性。综上所述，21a是一种有效的EGFRL858R/T790M/ACK1的双重抑制剂，在体内外初步研究中展现了克服奥西替尼耐药性潜力，在EGFR靶向治疗期间，可以作为克服对奥西替尼获得性耐药的潜在先导化合物进行进一步研究。
四川大学生物治疗全国重点实验室21级硕士研究生王傲雪为本论文第一作者，欧阳亮教授为通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c01934