肺癌是目前导致全球癌症患者死亡人数最多的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过80%。目前，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）在具有EGFR T790M突变的NSCLC中显示了有益临床反应，但其耐药性仍是临床面临的棘手问题。为发展高效选择性、低毒的EGFR T790M抑制剂以及研究克服获得性耐药的新策略，四川大学欧阳亮教授课题组开发了一种喹唑啉衍生物28f作为EGFRT790M/L858R选择性抑制剂用于非小细胞肺癌治疗研究，并且还提出一种基于EGFRT790M/L858R和ACK1共同靶向的联合用药策略以克服奥西替尼耐药性，该研究近期发表于J Med Chem。
团队通过高通量筛选和基于构效关系的药物设计，鉴定28f为新型选择性EGFR L858R/T790M抑制剂，其显示对EGFR L858R/T790M的高效抑制活性（IC50=3.5 nM）和368倍的EGFR WT选择性比（IC50=1290 nM），且具有良好激酶谱选择性。在H1975细胞中，28f有效抑制EGFR异常激活及下游AKT和ERK1/2信号通路。在H1975异种移植瘤模型中，28f具有良好抗肿瘤活性且无明显组织毒性。其在体内外初步研究中能够发挥与奥西替尼相当的抗癌活性。此外，28f与ACK1抑制剂达沙替尼的组合显著抑制EGFR/ACK1/AKT磷酸化，通过抑制ACK1介导的旁路通路在体内外产生了协同抗增殖功效。综上，28f作为治疗NSCLC候选化合物，具有进一步优化价值。且28f和达沙替尼的组合有望克服NSCLC获得性耐药，为发展EGFR L858R/T790M-AKC1双靶抑制剂提供了研究基础。
四川大学生物治疗全国重点实验室19级博士研究生裴俊平为本论文第一作者，欧阳亮教授为通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00027