细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cyclin-dependent kinase 5, CDK5）蛋白不仅在中枢神经系统中发挥着重要作用，而且在免疫反应、胰岛素分泌调节、癌症发生和发展等外周神经领域也发挥着重要作用。因此，靶向 CDK5 蛋白是治疗许多疾病（尤其是肿瘤和神经退行性疾病）的一种潜在策略。欧阳亮研究员课题组长期从事人类重大疾病（肿瘤、神经退行性疾病）的原创药物靶标识别、小分子药物开发以及药理学机制研究，并且取得了一系列新的研究成果（J Control Release 2022, J Med Chem 2023, Acta Pharm Sin B 2022, J Med Chem 2023, J Med Chem, 2023）。基于此，四川大学欧阳亮课题组创新性的提出了以 CDK5 为靶点进行药物研发的新型药物化学策略，该研究近期发表在J Med Chem上。
团队探究了 CDK5 的蛋白质特性、生物学功能、相关信号通路以及与肿瘤发生和发展的关系，并分析了泛 CDK 抑制剂的临床研究现状和 CDK5 选择性抑制剂的临床前研究现状。此外，团队还讨论了CDK5选择性抑制剂、蛋白-蛋白相互作用抑制剂（Protein-protein interaction inhibitors, PPI）、蛋白水解靶向嵌合体（Proteolytic-targeting chimera, PROTAC）降解剂和CDK5双靶抑制剂。多种抑制剂与CDK5蛋白的X-ray共晶结构为基于结构的药物设计提供了重要启示，CDK5 抑制剂的骨架具有多样性，并大多具有 ATP 竞争性，与疏水口袋具有堆积相互作用和范德华相互作用。具有平面结构的取代杂环与 ATP 结合袋高度互补，其亲和力主要来自 ATP 结合口袋疏水区域的埋藏，这些化合物的亲和力通过额外的极性相互作用得到进一步增强。总之，这些新技术对于开发高效CDK5选择性抑制剂至关重要，并已在体外和体内显示出巨大的治疗潜力。然而，与临床前研究相比，一些化合物的临床效力大大降低，这凸显了高效转化CDK5选择性抑制剂的临床疗效至关重要。
四川大学生物治疗全国重点实验室23级硕士研究生唐文韬为本论文第一作者，欧阳亮研究员为通讯作者。
原文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00566IF: 7.3 Q1