血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）在乳腺癌（Breast cancer，BC）的发生和发展过程中扮演着重要角色，具有重要的研究价值。鉴于VEGFR重要的肿瘤生物学功能，靶向VEGFR的创新药物发现是BC治疗领域的热点方向。四川大学欧阳亮教授课题组前期基于VEGFR3在BC转移过程中的关键作用，针对VEGFR3展开特异性小分子的发现与优化设计工作（J Med Chem, 2021, 64, 12022-12048；J Hematol Oncol, 2022, 15, 89）。然而，较低的效价阻碍了VEGFR3选择性抑制剂在BC治疗中的应用，进一步提升该系列分子疗效是亟待解决的问题。因此，针对多因素、多条信号通路参与的BC发展过程，选择使用不同药物组合策略用于BRCA野生型BC的联合治疗，该研究近期发表在Journal of Medicinal Chemistry上。

团队基于临床已验证的靶向VEGFR和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase，PARP）的协同药物组合，发现了共同靶向VEGFR和PARP的新型小分子抑制剂用于乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene，BRCA）野生型BC的治疗。团队从VEGFR抑制剂pazopanib和PARP抑制剂veliparib结构出发，通过经典药物化学理论、体内外活性筛选和计算机辅助药物设计相结合的手段，结合小分子成药性相关参数，优化发现具备较好开发潜力的VEGFR/PARP双靶抑制剂14b，其能通过靶向VEGFR和PARP达到体内外协同抗BRCA野生型BC细胞生长和有效抑制BC转移进展。该研究进一步论证了靶向VEGFR和PARP的联合策略在BC治疗中的有效性，并能够为深入研究靶向VEGFR和PARP协同作用机制提供先导化合物，也为BC靶向药物的创新发展提供了新的思路。