近日，中南大学湘雅医院陈翔教授团队和刘洪教授团队陆续在国际知名期刊发表6篇肿瘤免疫相关的原创性研究，具体如下：《Signal Transduction Targeted Therapy》（IF=38.104）上发表原创性文章：“Multi-omics characterization and therapeutic liability of ferroptosis in melanoma”，《Cellular & Molecular Immunology》（IF=22.096）上发表原创性文章：“Sphingosine kinase 1 promotes tumor immune evasion by regulating the MTA3-PD-L1 axis”，《Cancer Research》(IF=13.801)上发表原创性文章：“Characterization of immune-related alternative polyadenylation events in cancer immunotherapy”，《Chemical Engineering Journal》（IF=16.744）上发表原创性文章：“Photothermal Nanobomb Blocking Metabolic Adenosine-A2AR Potentiates Infiltration and Activity of T cells for Robust Antitumor Immunotherapy”，《Research》（IF=11.036）上发表原创性文章：“Photothermal Nano-Vaccine Promoting Antigen Presentation and Dendritic Cells Infiltration for Enhanced Immunotherapy of Melanoma via Transdermal Microneedles Delivery”，以及《Journal of Colloid and Interface Science》（IF=9.965）上发表原创性文章：“Ag nanoparticles enhance immune checkpoint blockade efficacy by promoting of immune surveillance in melanoma”。上述一系列原创性研究分别从肿瘤免疫逃逸、黑素瘤代谢紊乱所介导的铁死亡相关分子的特征对免疫治疗的作用、选择性多聚腺苷化（APA）事件与肿瘤免疫治疗的关系、以及由腺苷抑制剂等复合物组成的新型免疫刺激纳米药物平台、原位纳米疫苗和新型生物材料埃米银颗粒对黑素瘤免疫治疗的作用等方面揭示了抗肿瘤免疫治疗新策略。具体如下：
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在黑素瘤等恶性肿瘤治疗中取得革命性进展，并显示出良好的临床疗效。但随着ICIs的广泛应用和深入研究，结果显示ICBs疗法在黑素瘤、肺癌等多种实体瘤的临床治疗中总体响应率仅约40%。因此，从现有临床药物中筛选ICIs联合免疫治疗药物并揭示其潜在分子机制是实现快速临床应用与转化的高效策略。
图1：铁死亡综合分析 对癌症治疗的影响的示意图
铁死亡是一种铁依赖的细胞程序性死亡形式，由过度脂质过氧化引起，已经成为一种有希望和有效的引发癌细胞死亡的策略，特别是在对传统治疗有耐药性的肿瘤中。由于对铁死亡在肿瘤进展和肿瘤微环境(TME)中的作用认识不足，限制了针对铁死亡的治疗以及与其他治疗策略的结合的发展。该研究结合多模态数据和分子特征等研究策略，率先揭示了黑素瘤代谢紊乱所介导的铁死亡相关分子的特征，阐明了其对靶向药物尤其是免疫治疗的作用，证实了诱导脂代谢紊乱依赖的铁死亡作为单一药物或联合其它治疗尤其是免疫治疗等，治疗黑素瘤等实体瘤的临床潜力。湘雅医院博士研究生何依和上海交通大学博士后董宇为文章的共同第一作者，中南大学湘雅医院刘洪教授和陈翔教授、上海交通大学叶幼琼教授为该文的共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者和第一通讯单位。
图2：SPHK1通过调控MTA3-PD-L1轴促进肿瘤免疫逃逸示意图
鞘氨醇激酶(SPHK)是细胞合成的限速酶，具有两种亚型SPHK1和SPHK2，可催化鞘氨醇(SPH)磷酸化为1-磷酸鞘氨醇(S1P)。临床前研究发现，SPHK1表达升高可通过多种机制导致肿瘤迁移、侵袭和血管生成，但是SPHK的竞争性抑制剂对肿瘤免疫逃逸的影响和详细机制仍然未知。该研究通过生物信息学分析、分子机制研究和临床验证等方法首次揭示SPHK1-MTA3轴在肿瘤免疫逃逸中的作用及分子机制。评估了SPHK1和MTA3作为预测黑色素瘤患者PD-1单克隆抗体(mAb)疗效生物学标志物的临床意义，并为黑色素瘤患者诊疗提供临床指导意义。湘雅医院博士研究生刘宝仪、博士后张冠雄、湘雅医院赵爽副教授为本论文并列第一作者。湘雅医院刘洪教授和陈翔教授为该论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者和通讯作者单位。
图3：免疫相关APA事件 (ImmAPA) 集成算法
选择性多聚腺苷化(APA)是一种重要的转录后修饰，通常参与肿瘤的发生发展。然而，APA在肿瘤免疫中的功能作用仍不清楚。我们这一研究对31种癌症类型的10303个肿瘤样本中蛋白编码基因的3'UTR使用和肿瘤免疫应答进行了深入分析，采用集成算法建立了免疫相关APA事件(ImmAPA)评分原则，鉴定了与免疫细胞浸润和免疫检查点阻断治疗相关的肿瘤特异性相关的ImmAPA并对关键的ImmAPA进行了临床样本验证。此外，利用机器学习方法构建ICB相关的ImmAPA评分模型预测免疫治疗疗效。总之，该研究揭示了与肿瘤进展和肿瘤免疫相对应的免疫相关APA特征展现了APA事件作为癌症免疫治疗的潜在生物标志物的临床效用。上海交通大学博士研究生王高阳、湘雅医院博士后谢祚仲、粟娟教授为文章的共同第一作者，上海交通大学叶幼琼教授、德克萨斯大学韩冷教授、中南大学湘雅医院陈翔教授和刘洪教授为该文的共同通讯作者，中南大学湘雅医院为共同通讯单位。
图4：新型免疫刺激纳米药物Apt@SCH@BPs协同光热治疗与腺苷A2AR阻断诱导T细胞浸润和活性的示意图
通过激活机体自身免疫系统来杀伤肿瘤的免疫治疗策略得到了全世界的关注。尽管临床上免疫治疗已在某些肿瘤上取得较好的效果，但仍面临着诸多挑战，如低免疫响应和有限的抗肿瘤疗效。免疫低响应性很大程度上取决于肿瘤部位抑制性的免疫微环境（TME），腺苷是TME中高表达的关键代谢产物，与免疫细胞表面的腺苷A2A受体（A2AR）结合，对肿瘤免疫产生强的抑制效应，是一种潜在的代谢免疫检查点。该研究成功设计并合成了一种由纳米黑磷、腺苷抑制剂和核酸适体组成的新型免疫刺激纳米药物平台。通过光热效应和腺苷受体A2AR阻断的协同作用，不仅能有效消融肿瘤细胞，还能削弱肿瘤胞外基质屏障，调节肿瘤免疫微环境，同步增强免疫细胞在肿瘤部位的浸润与活性。该协同治疗策略在黑素瘤中产生了强大的免疫刺激和抗肿瘤疗效，有效抑制了黑素瘤的生长，并具有良好的安全性。中南大学生命科学学院赵岳涛副教授、湘雅医院博士后谢祚仲、博士研究生邓伊亦、湘雅医院博士后黄阿霁为本论文并列第一作者。湘雅医院刘洪教授、陈翔教授，中南大学生命科学学院刘静教授和赵岳涛副教授为该论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者和第一通讯单位。
图5.原位纳米疫苗给药模式图
该研究构建了一种简易的原位纳米疫苗，其通过促进肿瘤抗原呈递和树突状细胞浸润，可实现高效的光热-免疫治疗。该纳米疫苗以5 -羟色胺单体自氧化形成的聚5-羟色胺（PST）为核心，通过单宁酸与Mn2+金属离子配位形成的金属有机框架（MOF）外壳在其表面吸附大量β-catenin DNAzyme（DZ）。其中PST是一种温和的光热材料并具有优异的蛋白粘附能力，课题研究发现PST可通过诱导肿瘤免疫原性死亡并吸附肿瘤抗原，提高肿瘤免疫原性并增强免疫细胞对肿瘤抗原的捕获。而DZ作为一种金属依赖的DNA催化酶，在特定金属辅因子的存在下，可高效靶向沉默目标mRNA。本文中，MOF外壳作为金属辅因子储层，在胞内降解过程中可同步释放Mn2+和DZ实现DZ自我激活，从而高效沉默肿瘤中β-catenin的表达，通过重编程肿瘤细胞实现长效的树突状细胞的浸润和活化。此外，为了提高纳米疫苗的疗效，并降低其副作用，本文进一步将纳米疫苗集成于可溶性微针，实现微创的黑素瘤经皮给药，并发挥一系列增强免疫治疗的功能。这种多功能纳米疫苗对原发肿瘤和远端肿瘤均有良好的抗肿瘤作用，不需要额外的治疗药物，并且在治疗过程中没有明显的副作用，表现出良好的生物相容性。中南大学博士生朱皎皎和湘雅医院博士后常睿敏为本论文并列第一作者，中南大学湘雅药学院周文虎教授、湘雅医院刘洪教授、陈翔教授为该论文共同通讯作者，中南大学为第一通讯单位。
图6.新型生物材料埃米银颗粒协同ICIs抗黑素瘤增殖模式图
该研究成功地研发了一种极具潜力的肿瘤免疫治疗佐剂（小尺寸蔗糖包裹钠米银颗粒，S-AgNPs)。该研究验证S-AgNPs在体内外抑制黑素瘤、促进肿瘤浸润CD8+T细胞活化、增强抗PD-1疗效新机制，提出黑素瘤ICIs联合治疗新策略。临床前研究中，该研究还进一步探索了S-AgNPs联合PD-1mAb在抑制黑素瘤增殖方面的效果，并对小鼠脏器进行毒性检测，结果显示该联合治疗表现出良好的局部抗肿瘤活性具有轻微的全身免疫毒性，上述医工结合的探索性研究为黑素瘤临床免疫治疗提供了一种新的联合策略。湘雅医院匡欣薇副教授和博士王振兴为本论文并列第一作者，湘雅医院刘洪教授、陈翔教授和谢辉教授为该论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一作者和第一通讯单位。
以上工作均得到了国家自然科学基金重点项目、国家优秀青年基金、国家科技部重点研发计划等支持。上述6项研究成果是延续了陈翔教授和刘洪教授团队近1年多以来在肿瘤免疫治疗领域发表的一系列原创性成果。团队前期揭示了腺苷调控肿瘤PD-L1新机制（Cancer Cell, 2020）；基质金属蛋白酶（MMP）调控肿瘤免疫新机制(Genome Medicine, 2020)；Sunitinib调控肿瘤免疫治疗新机制(Advanced Science, 2021)；阐述了相关靶点在皮肤黑素瘤免疫治疗不应答中的作用；探究了性别因素在肿瘤免疫治疗效(Nature Communications, 2020)以及免疫治疗相关不良反应中的作用(JNCI, 2021)；揭示了阿苯达唑抗肿瘤免疫调控新机制(JITC, 2022)；探究了肿瘤免疫治疗的预测新方法（The Innovation，2022）及抗生素使用与免疫相关不良反应的相关性（JITC，2021）。
皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室、皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心及中南大学湘雅肿瘤免疫治疗临床研究中心等是以临床问题为导向的研究平台。研究团队致力于肿瘤、炎症性疾病等重大/重要疾病的基础与转化研究，并秉承“科学、严谨、激情、合作”的发展理念，聚集了一支由国家高层次人才、国家杰青、长江学者领衔，国家优青、国家青拔、湖湘青年英才等各类青年学者为骨干的研究队伍。近5年来在N Engl J Med, Cancer Cell, Advanced Science, Sig Trans Tar Ther、Nat Commun, JNCI, J Allergy Clin Immun, PNAS、Cancer Res、Molecular Therapy、Theranostics、Oncogene等国际权威期刊杂志上发表SCI论文300余篇，获国家重大/重点研发及省部级以上课题50余项，国家专利和软件著作权30余项，获省部级一等奖多项。团队将进一步致力于银屑病、黑素瘤等重要皮肤疾病的临床与科研工作，促进医学一流学科建设发展。