3月16日，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学湘雅个体化肿瘤免疫治疗临床研究中心黑素瘤研究团队在国际顶尖刊物Cancer Cell（影响因子23.9）上发表题为ADORA1 inhibition promotes tumor immune evasion by regulating the ATF3-PD-L1 axis的研究论文。这项研究的第一作者和通讯作者单位均为湘雅医院皮肤科。刘洪教授和匡欣薇博士后为共同第一作者；陈翔教授和刘洪教授为共同通讯作者。该研究首次揭示了腺苷信号通路ADORA1-ATF3轴调控肿瘤PD-L1的分子机制；提出了ADORA1靶向拮抗剂联合PD-1阻断剂有效治疗黑色素瘤的新策略；并鉴定出了预测PD-1阻断剂治疗效果的可靠筛选方法。据悉，这一原创性研究成果对于黑素瘤等肿瘤患者的诊疗具有深远的指导意义。

    皮肤黑素瘤是由黑色素细胞异常增殖所导致的恶性肿瘤，居皮肤肿瘤致死原因的首位。其可独立发生与皮肤、黏膜及葡萄膜，具有侵袭力强、易转移、易复发等特点。在我国，最多见的皮肤黑素瘤临床类型为肢端型及黏膜型，且以每年3-5%的发病速率快速增长，晚期皮肤黑素瘤2年生存率为15%，5年为5%，恶性程度极高。

    除了采用传统手术、辅助性干扰素，常规化疗和靶向治疗等治疗手段之外，近年来以抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其配体程序性死亡配体1 (PD-L1)相互作用为主的免疫检查点阻断疗法在黑素瘤治疗方面有了革命性进展。2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了肿瘤免疫检查点抑制剂，且免疫治疗正迅速广泛应用于皮肤肿瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种实体瘤的临床治疗。但随着研究的深入，结果显示该免疫疗法总体响应率仅不足40%，且有效筛选黑素瘤患者进行免疫治疗的评估策略缺失是临床上非常棘手的问题。因此，探究导致PD-1单抗治疗无应答的免疫逃逸分子机制、开发筛选免疫治疗有效患者的高效策略、研发提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。

    腺苷是构成机体能量来源ATP的核心代谢物。作为一种重要的内源性信号分子，腺苷的水平受到胞外核苷酸酶（CD73）、腺苷脱氢酶（ADA）、腺苷转运通道（ENT），以及调控上述分子的关键转录因子如缺氧诱导因子(Hif1a)等多种因素影响。腺苷可作为配体，通过结合4种G蛋白偶联受体(ADORA1, ADORA2A,ADORA2B,ADORA3)参与调控细胞凋亡、细胞增殖、血管舒张、心脏节律、炎症等多种生理和病理过程，是当今研究的热点。

    在本项研究中，陈翔教授团队通过采用基因编辑，靶向小分子化合物干预，高通量测序结合生物信息分析的方法，率先揭示了抑制腺苷ADORA1-cAMP信号轴，可调控黑素瘤细胞中关键转录因子ATF3表达水平、上调黑素瘤细胞PD-L1的表达，促进杀伤性CD8+T细胞的耗竭，进而促进肿瘤免疫逃逸。在功能上，通过临床前研究证明了ADORA1靶向拮抗剂可以增强PD-1单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的疗效。通过回顾性分析接受抗PD-1单抗治疗患者的治疗前的肿瘤组织样本，发现了肿瘤组织中ADORA1低，ATF3高或PD-L1高的患者应答率更高，预后更好。

    本文发表是湘雅黑素瘤研究团队长期以来不断积累和夯实科研实力的结果。由陈翔教授领衔的黑素瘤团队长期致力于皮肤肿瘤的基础研究与临床诊疗，牵头组建了中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心和中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤专业委员会。团队每年定期召开湘雅皮肤肿瘤论坛，开展皮肤肿瘤科普宣传教育、基层医生的培训等，并于2019年联合来自美国、澳大利亚、日本、韩国黑素瘤领域内顶尖学者成立湘雅皮肤黑素瘤国际研究联盟。团队将进一步致力于黑色素瘤等皮肤肿瘤的临床与科研工作，扩大国际影响力，促进医学一流学科建设发展。