在各种胁迫下，mtDNA从线粒体泄漏到细胞质中，导致cGAS-STING介导的炎症信号通路的激活。先前的研究主要集中在探索线粒体自噬以去除受损的线粒体[1]，而有关释放到细胞质中的类核（mtDNA-蛋白质复合物）的命运解析和相关机制研究才刚刚出现[2]。细胞质mtDNA的持续积累加速先天免疫信号传导和细胞功能障碍，因此，清除泄露到胞质中的mtDNA意义十分重大。
2024年10月7日，来自湖南大学生命医学交叉研究院的王立明课题组和来自中南大学湘雅二医院的许浩东课题组在杂志Trends in Cell Biology上发表了题为Cytoplasmic mtDNA clearance suppresses inflammatory immune responses的评论文章，介绍了介导mtDNA释放的线粒体通道，讨论了mtDNA触发的cGAS-STING介导的炎症信号通路和相关疾病，总结了通过溶酶体-自噬途径对细胞质mtDNA的质量控制以及领域在未来可能的研究方向。
mtDNA泄漏通道
在健康的线粒体中，mtDNA主要定位于线粒体基质内。然而，在各种应激条件，包括细胞凋亡、登革热感染、细胞衰老、异常蛋白质积累和细胞内代谢物失衡以及衰老的刺激下，mtDNA可从线粒体释放到细胞质中。这些应激的共同特点是可以破坏线粒体的完整性，形成涉及线粒体膜通透性改变、孔形成蛋白在线粒体膜上的转位和寡聚化以及线粒体形态重塑的通道。
2. 细胞质 mtDNA 激活 cGAS-STING 炎症通路
细胞质DNA是一种通用的DAMP信号，可被多种DNA传感器识别。其中，cGAS是研究最为广泛的DNA传感器。识别到细胞质的DNA后，cGAS会诱导cGAMP的合成，而cGAMP又会激活适配蛋白STING，随后TANK结合激酶1（TBK1）被激活。而TBK1磷酸化转录因子干扰素调节因子3（IRF3）能够促进IRF3的核转位，增加 I 型干扰素（IFNs）的表达。一旦mtDNA泄漏到细胞质中，就能激活cGAS-STING通路。虽然cGAS-STING 通路在先天性免疫系统中发挥着重要作用，但细胞质中的mtDNA对 cGAS-STING通路的异常激活会导致多种病症，如渐冻症、衰老相关分泌表型（SASP）和内皮功能障碍。
3. 细胞质 mtDNA 的质量控制
1）通过线粒体自噬清除受损的整个线粒体可防止mtDNA泄漏和随后激活 cGAS-STING通路
2）Rab-endosome可促进mtDNA的降解
线粒体-类核是一种蛋白质-mtDNA复合体，主要由mtDNA、线粒体转录因子A（TFAM）和其他蛋白质组成。在mtDNA复制过程中，类核通过线粒体裂解分离到子线粒体中；然而，在mtDNA损伤应激条件下，如TFAM缺失或单纯疱疹病毒-1（HSV-1）感染期间，类核增大并通过RAB5 介导的早期内体离开线粒体，随后成熟为晚期内体，再与溶酶体融合降解。如果晚期内体未能与溶酶体融合，就会破裂，mtDNA释放到细胞质中，导致cGAS-STING通路激活。
3）TFAM 介导选择性清除 mtDNA
TFAM作为一种自噬受体，可通过自噬-溶酶体途径促进细胞质 mtDNA 的选择性清除，这一过程被称为核噬（nucleoid-phagy）。TFAM含有LC3相互作用区（LIR）基团。在 氧化应激作用下，TFAM-mtDNA复合物从线粒体渗漏到细胞质中，然后TFAM通过其LIR-motif直接与LC3结合，使mtDNA通过自噬-溶酶体途径被清除，从而限制了cGAS-STING 介导的炎症反应。有趣的是，STING 在驱动自噬中发挥作用。活性STING与WIPI2直接相互作用，诱导LC3脂化和自噬体的形成。细胞质中的mtDNA也能诱导STING介导的自噬，而STING又能部分促进TFAM介导的mtDNA自噬降解，这表明这两个过程可能相互制约、相互协同，以维持细胞内的平衡。
4. 讨论与总结
未来旨在阐明mtDNA质量控制分子机制的研究仍存在一些问题和挑战。例如，目前还不清楚溶酶体是否能直接吸收和降解mtDNA，这一过程类似于线粒体-DN自噬（mito-DNautophagy）。此外，TFAM是否会选择性地与mtDNA结合，或者这种相互作用是否是非选择性的，以及在这一过程中哪些特定的mtDNA分子会首先被消除，这些都仍是未知数。此外TFAM的突变与肝功能衰竭和早死等人类疾病有关；然而，这些病症是否是由于mtDNA的清除缺陷和炎症的过度激活引起的，这在很大程度上仍是未知数。最后，还需要进一步研究以确定改善线粒体功能是否是减轻 mtDNA诱导的炎症的常用方法。这些认识可能会为治疗炎症性疾病提供潜在的策略。
5. 参考文献
[1] Jiménez-Loygorri, J.I. et al. (2024) Mitophagy curtails cytosolic mtDNA-dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging. Nature Communications 15, 830
[2] Newman, L.E. et al. (2024) Mitochondrial DNA replication stress triggers a pro-inflammatory endosomal pathway of nucleoid disposal. Nature Cell Biology 26, 194–206