2023年11月10日，华中科技大学生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授在国际权威期刊Advanced Functional Materials上发表题为“Self-Reliant Nanomedicine with Long-Lasting Glutathione Depletion Ability Disrupts Adaptive Redox Homeostasis and Suppresses Cancer Stem Cells”的研究论文。

相较于正常细胞，肿瘤细胞的活性氧（ROS）水平明显更高，为了抵御过高ROS带来的氧化损伤，肿瘤细胞会不断上调抗氧化还原系统，其中基于谷胱甘肽（GSH）的抗氧化系统发挥着关键的作用。过往研究表明，肿瘤细胞强大的抗氧化防御系统会削弱多种肿瘤治疗策略的治疗效果，比如临床广泛应用的放疗、光动力治疗、ROS相关的化疗等等。如何有效的、特异性的打破肿瘤细胞抗氧化防御系统，放大肿瘤细胞氧化压力对于有效杀伤恶性肿瘤至关重要。

基于以上研究背景，该工作以酸性pH敏感的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物作为稳定剂制备了一种新型的基于过氧化铜的智能纳米药物，同时，作者利用配位以及π-π堆积相互作用将FDA批准的xCT抑制剂柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）整合到该纳米药物系统（命名为HSCPs）。与典型的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）稳定的过氧化铜纳米粒子相比，HSCPs具有更强的生理稳定性、更长的血液循环半衰期和更高的肿瘤富集。在酸性肿瘤微环境条件下，制备的纳米药物会缓慢分解释放出活性成分，包括铜离子、化疗药物阿霉素以及柳氮磺胺吡啶。同时，过氧化铜纳米粒子可以特异性生成过氧化氢为铜离子介导的羟基自由基生成提供源源不断的原料，持续的放大肿瘤细胞的氧化应激。此外，肿瘤特异性释放的铜离子和柳氮磺胺吡啶被证明可以通过铜介导的自循环价态转换以及柳氮磺胺吡啶阻断的 GSH 生物合成途径，诱导长效的GSH消耗，大大降低抗氧化剂 GSH 对肿瘤细胞氧化应激的抵消作用。在小动物模型中，这种持续的氧化应激累计能有效抑制侵袭性原位乳腺肿瘤的生长，同时通过降低肿瘤中肿瘤干细胞的占比抑制原位肺转移。总而言之，该研究提出了一种多级氧化还原调控策略，为氧化还原失衡介导的肿瘤治疗提供了一种新的范式。

此项工作是李子福教授课题组在氧化还原调控治疗恶性肿瘤方向的又一重要研究成果。李子福教授近年来发展了一系列氧化还原调控策略用于抑制肿瘤生长及清除肿瘤干细胞。2020年至今，李子福教授课题组在Chemical Society Reviews、Advanced Science、Theranostics、Journal of Controlled Release、Research、Pharmacological Research、Chemistry of Materials等国际权威期刊上发表了一系列高水平研究论文，系统阐释不同的氧化还原调控策略对于肿瘤细胞以及肿瘤干细胞的影响。本研究是前期工作的进一步拓展，阐明了多级氧化还原调控策略对恶性肿瘤的高效抑制作用。

华中科技大学生命学院博士生熊雨轩为该文章的第一作者。生命学院李子福教授为该工作的通讯作者。该论文得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、以及华中科技大学学术前沿青年团队（生物力纳米肿瘤学）等项目的资助。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202310158