2023年4月28日，华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授团队在国际权威期刊Advanced Science上发表了题为“Hyperbaric Oxygen Activates Enzyme-Driven Cascade Reactions for Cooperative Cancer Therapy and Cancer Stem Cells Elimination”的研究论文。
近年来，以葡萄糖氧化酶(GOD)为代表的饥饿疗法被认为是对抗癌症的可行策略。GOD是一种天然的需氧脱氢酶，通过将葡萄糖氧化分解为葡萄糖酸和H2O2来消耗细胞内的葡萄糖，达到使肿瘤饥饿的效果。虽然这种GOD驱动的级联反应在肿瘤治疗领域吸引了极大的关注，但矛盾的是，肿瘤微环境通常是缺氧的，这极大地限制了GOD介导的葡萄糖氧化和随后的级联反应。更麻烦的是，GOD氧化葡萄糖会进一步加重肿瘤缺氧，这不仅不利于GOD驱动的肿瘤治疗，而且会增加肿瘤转移的风险。此外，GOD作为一种治疗性蛋白，往往存在稳定性差、血液循环时间短、不确定的脱靶催化活性等先天缺陷。
为了解决上述问题，基于高压氧（HBO）和纳米药物的优势，本工作构建了一种基于GOD的治疗性纳米药物（HCG），并以HBO为辅以实现良好的肿瘤治疗效果（图1）。该纳米药物通过pH响应性羟乙基淀粉前药、铜离子和GOD的自组装制备而成。HCG一旦被肿瘤细胞内化，就会在酸性肿瘤微环境下进行分解和释放药物。随后，HBO通过改善肿瘤缺氧，激活GOD催化的葡萄糖氧化为H2O2和葡萄糖酸，促进铜催化的•OH生成和pH响应性药物释放。同时，HBO能够降解致密的肿瘤细胞外基质，促进HCG在肿瘤中的蓄积和渗透。此外，伴随着葡萄糖的消耗和铜离子的氧化还原反应，肿瘤细胞的抗氧化能力明显降低，氧化应激进一步放大。最终，HCG和HBO联合应用不仅能显著抑制原位乳腺肿瘤的生长，还能通过减少肿瘤干细胞来抑制肺转移。考虑到HBO的临床可及性，这种联合策略有利于推动基于GOD肿瘤治疗的临床转化。
此项工作是李子福教授课题组高压氧赋能纳米药物抗肿瘤作用方向的又一重要研究成果。2018年至今，李子福教授课题组在Nano Today，Advanced Science等国际权威期刊上发表了一系列研究论文，系统阐释高压氧增强纳米药物抗肿瘤作用的机制，并积极推动高压氧与纳米药物联合的临床转化。本研究是前期工作的深入拓展，首次提出高压氧增强生物酶-基纳米药物的抗肿瘤作用。
华中科技大学生命学院博士生熊雨轩、硕士生勇正涛、博士生许晨为该文章的第一作者。生命学院李子福教授和杨祥良教授为该工作的通讯作者。该论文得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、以及华中科技大学学术前沿青年团队（生物力纳米肿瘤学）等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202301278