（通讯员 许晨）2023年3月9日，华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授团队在国际权威期刊Journal of Controlled Release上发表题为“Doxorubicin and erastin co-loaded hydroxyethyl starch-polycaprolactone nanoparticles for synergistic cancer therapy”的研究论文，提出乳腺癌治疗新策略。

由于三阴性乳腺癌具有高度异质性、侵袭性，而且缺乏有效的受体分子（如雌激素受体）进行靶向治疗，在临床上是一个巨大的挑战。尽管肿瘤干细胞（CSCs）只占肿瘤的极小一部分，但是其能够自我更新、分化，被认为是耐药、转移和复发的罪魁祸首。因此同时根除CSCs和肿瘤细胞是成功治疗癌症的关键。与正常组织中的干细胞一样，CSCs含有较低的活性氧（ROS）水平和上调的抗氧化信号通路，氧化还原平衡对于CSCs是至关重要的，而增强氧化应激是治疗富含CSCs的实体恶性肿瘤的一种有潜力的方法。

本工作制备了羟乙基淀粉纳米颗粒（Dox-erastin@PCL-HES，DEPH NPs），利用羟乙基淀粉-聚己内酯（HES-PCL）纳米载体共递送阿霉素（Dox，一种临床上常用于的化疗药物）和艾拉斯汀（Erastin，一种铁死亡诱导剂），通过破坏胞内氧化还原平衡诱导CSCs和肿瘤细胞凋亡（图1）。我们发现，Dox和erastin之间在肿瘤细胞和CSCs中均存在着出色的协同效应，Erastin不仅通过消耗细胞内的谷胱甘肽（GSH）抑制了细胞内Dox的外排，而且Erastin还促进了Dox诱导的氧化压力。经过DEPH NPs处理后，CSCs中高水平的ROS通过下调Hedgehog通路相关蛋白的表达抑制了CSCs的自我更新，促进CSCs的分化，并且诱导分化的肿瘤细胞凋亡。在多种三阴性乳腺癌的肿瘤模型中，我们证实了DEPH NPs不仅能显著杀伤肿瘤细胞，更重要的是DEPH NPs还能清除肿瘤中的CSCs，最终抑制了小鼠肿瘤的生长和小鼠肺转移结节的形成。这项工作突出了DEPH NPs联合治疗的优势，为治疗CSCs丰富的实体肿瘤提供了一种新的治疗方法，在未来的临床治疗中具有广阔的应用前景。

此项工作是李子福教授课题组在抗肿瘤治疗策略方面的又一重要研究成果。李子福教授长期从事清除肿瘤干细胞以增强纳米药物抗肿瘤作用相关研究。2018年至今，李子福教授课题组在Biomaterials、Nano Today、Journal of Controlled Release、Nano research等国际权威期刊上发表了一系列研究论文。分别通过纳米药物调控肿瘤免疫微环境、利用高压氧（HBO）改善肿瘤乏氧微环境，利用光热清除肿瘤相关成纤维细胞提高纳米药物递送效率，通过靶向肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）来调控肿瘤力学微环境等策略实现对肿瘤干细胞的清除以增强抗肿瘤作用。本研究在前期工作的基础上进一步拓展，证实了调控肿瘤干细胞内的氧化还原平衡对乳腺癌治疗的增效作用并阐明相关分子机制。

华中科技大学生命学院博士生许晨为该文章的第一作者，生命学院李子福教授为该工作的通讯作者。该论文得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、以及华中科技大学学术前沿青年团队（生物力纳米肿瘤学）等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.03.001