（通讯员 王幸）2023年3月9日，华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授团队在国际权威期刊Journal of Controlled Release上发表题为“Hydroxyethyl starch stabilized copper-diethyldithiocarbamate nanocrystals for cancer therapy” 的研究论文，利用羟乙基淀粉（HES）稳定铜-二乙基二硫代氨基甲酸酯（CuET）纳米晶体，并在多种小鼠肿瘤模型以及临床肿瘤患者组织样本中实现对肿瘤干细胞的杀伤。

在肿瘤组织中，有一小群细胞被称作肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs），又称肿瘤起始细胞（tumor initiating cell，TICs）。肿瘤干细胞因其独特的自我更新能力在肿瘤中维持相对稳定的比例，目前认为肿瘤干细胞与肿瘤发生、肿瘤进展、治疗耐药性、转移和复发等行为密切相关，因此，消除CSCs对于治疗肿瘤至关重要。越来越多的研究表明，打破肿瘤干细胞的氧化还原平衡可以有效抑制CSCs，例如FDA批准的戒酒药双硫仑（DSF）与铜形成的铜-二乙基二硫代氨基甲酸酯（CuET），可以提高细胞内ROS水平并激活下游信号通路，抑制肿瘤干细胞，实现强大的癌症治疗效果。但双硫仑-铜的临床试验结果并不理想，其结果受限于CuET的递送效率与肿瘤部位的有效蓄积，因此，提高CuET的水溶性和肿瘤靶向递送效率具有重要的临床价值。

针对CuET在临床治疗中面临的困境，本工作将羟乙基淀粉（HES）与二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）和氯化铜（CuCl₂）简单混合，极大提高了CuET的水溶性，且形成的CuET@HES NPs具有很好的分散性和均一性。通过多种表征手段，发现HES可以稳定CuET纳米晶体并阻止其聚集。制备得到CuET@HES NPs后，在乳腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞及其肿瘤干细胞中开展一系列实验，发现肿瘤细胞不仅可以更多地摄取CuET@HES NPs，且细胞内ROS水平显著提高。氧化还原平衡被打破后，CuET@HES NPs可以实现对肿瘤细胞和肿瘤干细胞的高效杀伤。同时，体内实验也证实CuET@HES NPs可以显著降低肿瘤干细胞的比例，抑制肿瘤生长，并高效抑制肿瘤的转移。另外，利用肝癌患者手术切除的新鲜的肿瘤样本切块后给药处理，CuET@HES NPs同样展示出对肿瘤干细胞的杀伤效果。

此项工作是李子福教授课题组在清除肿瘤干细胞方向的又一重要成果。李子福教授长期从事清除肿瘤干细胞以增强纳米药物抗肿瘤作用相关研究。2018年至今，李子福教授课题组在Biomaterials、Nano Today、Journal of Controlled Release、Nano research等国际权威期刊上发表了一系列研究论文，通过调控免疫微环境、力学微环境以及乏氧微环境等多种策略实现对肿瘤干细胞的杀伤。本研究是前期工作的进一步拓展，从结构上阐明了HES稳定CuET纳米晶体的机制，利用CuET@HES NPs打破细胞内氧化还原平衡，高效抑制肿瘤干细胞，在多种动物模型中系统地评价了CuET@HES NPs的作用，在临床样本上的实验结果展示CuET@HES NPs具有重要的临床转化价值。

华中科技大学生命学院博士生肖晨，硕士生李佳原、王幸为该文章的共同第一作者。生命学院李子福教授为该工作的通讯作者。该论文得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、以及华中科技大学学术前沿青年团队等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.02.043