（通讯员 王冲）2023年1月21日，华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授与杨祥良教授团队在国际权威期刊Nano Research上发表题为“Targeting cancer-associated fibroblasts with hydroxyethyl starch nanomedicine boosts cancer therapy”的研究论文，提出通过靶向肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)来调控肿瘤力学微环境新策略，基于该策略开发出一种新型羟乙基淀粉-近红外染料偶联物及其纳米制剂。

与其他类型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌具有恶性程度高、侵袭能力强、临床治疗效果差的特点，而三阴性乳腺癌异常的力学微环境是限制其临床疗效以及促进其转移的主要“元凶”，其中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤异常的力学微环境中发挥关键作用。肿瘤相关成纤维细胞分泌的胶原蛋白及纤连蛋白等是构成肿瘤致密细胞外基质的主要成分；随着肿瘤的快速生长，大量的细胞外基质和肿瘤相关成纤维细胞引起肿瘤部位的固体应力及机械硬度增加、导致肿瘤部位血管与淋巴管受到挤压，肿瘤血供降低，造成肿瘤乏氧的同时阻碍纳米药物的递送，降低纳米药物的抗肿瘤作用。此外，肿瘤相关成纤维细胞分泌多种细胞因子营造肿瘤干细胞（CSCs）生态位，从而助长肿瘤的耐药、复发及转移。如何有效地靶向及清除肿瘤相关成纤维细胞进而调控肿瘤部位异常的力学微环境，增强药物的抗肿瘤效果是临床肿瘤治疗中亟需解决的重要问题。

基于以上背景，本研究提出一种通过靶向肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)来调控肿瘤力学微环境新策略。一方面，利用光热和化疗清除肿瘤相关成纤维细胞来减少细胞外基质含量，降低肿瘤硬度，促进肿瘤血管正常化，增强血流灌注，增加纳米药物在肿瘤组织的蓄积、深部穿透。另一方面，通过缓解乏氧及调节肿瘤相关成纤维细胞诱导形成的干细胞生态位实现清除肿瘤干细胞的目的。基于该策略成功研制出一种新型羟乙基淀粉-近红外染料偶联物及其纳米制剂，在三阴性乳腺癌模型中取得显著的抗肿瘤效果。

此项工作是李子福教授课题组在肿瘤力学微环境调控方向的又一重要研究成果。李子福教授长期从事改善实体瘤力学微环境以增强纳米药物抗肿瘤作用方向的研究。2018年至今，李子福教授课题组在Advanced Science、Nano Today、Journal of Controlled Release、Nanoscale、Journal of Materials Chemistry B等国际权威期刊上发表了一系列研究论文，系统阐释高压氧、转化生长因子（TGFβ）抑制剂、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）以及光热调控肿瘤力学微环境的具体机制。其中，高压氧抑制胶原蛋白沉积、提高阿霉素脂质体的抗肿瘤作用（Advanced Science，2018），高压氧降低肿瘤固体应力、增强PD-1抗体递送及T细胞浸润（Advanced Science，2021），高压氧通过减少肿瘤基质提高纳米药物递送效率并有效清除肿瘤干细胞（Nano Today，2021），高压氧通过抑制肿瘤相关成纤维细胞改善实体瘤力学微环境增强胰腺癌一线治疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）对胰腺导管腺癌的抗肿瘤及抗转移疗效（Nano Today，2022）。此外，通过转化生长因子（TGFβ）抑制剂来减少瘤内胶原蛋白的沉积（Journal of Controlled Release，2018），降低肿瘤固体应力，解除对血管压缩，增强光动力治疗效果（Nanoscale，2021），利用组织型纤溶酶原激活剂（tPA）来清除肿瘤部位纤维蛋白，正常化肿瘤血管，提高肿瘤组织血液灌注，促进药物肿瘤靶向输送，增强化疗效果（Journal of Materials Chemistry B，2022），利用光热清除肿瘤相关成纤维细胞及肿瘤基质降低肿瘤固体应力提高纳米药物递送效率并有效清除肿瘤干细胞（Journal of Controlled Release，2023）。本研究是前期工作的深入拓展，进一步阐明了通过靶向及清除肿瘤成纤维细胞调控肿瘤力学微环境增强抗肿瘤效果的有效性。

华中科技大学生命学院博士生王冲、硕士生王慧敏、杨海副教授为该论文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划（2020YFA0211200，2020YFA0710700，2018YFA0208900），国家自然科学基金（82172757, 31972927），华中科技大学科研基金（3004170130）、华中科技大学学术前沿青年团队（2018QYTD01）以及华中科技大学登峰计划的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1007/s12274-023-5394-7