（通讯员 王强）2022年2月18日，我校生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授在国际著名期刊Chemistry of Materials上发表了题为“Influence of Linkers within Stimuli-Responsive Prodrugs on Cancer Therapy: A Case of Five Doxorubicin Dimer-Based Nanoparticles”的研究论文。
魔术弹的概念首次由诺贝奖得主Paul Ehrlich提出，近百年来科学家一直在孜孜不倦的追寻高效低毒的魔术弹。抗体-药物偶联物（ADC）被认为是一种典型的魔术弹，此外，小分子药物偶联物（SMDC）、多肽-药物偶联物（PpDC）、高分子聚合物-药物偶联物（PDC）、以及新兴的核酸适配体-药物偶联物（ApDC）等偶联药物都被认为有望实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。因此，这些偶联药物受到多方关注。
连接子是上述偶联药物的重要组件，决定着药物在病灶部位的释放速率与量。可切割的连接子经常被用来保证药物的高效释放。针对恶性肿瘤的治疗，常用的可切割连接子包括：腙键、二硫（硒）键、硼酸酯、硫缩酮、偶氮苯、多肽底物等。它们的裂解主要依赖于肿瘤特异性微环境，包括：弱酸性、高水平谷胱甘肽（GSH）和活性氧（ROS）、以及高表达蛋白酶（例如组织蛋白酶、基质金属蛋白酶等）。然而，面对如此繁杂的刺激响应源，在偶联药物设计时，应该选择哪种刺激（GSH，ROS，pH）可切割的连接子？此外，众所周知，不同种类的肿瘤具有异质性，在一种肿瘤模型中优化得到的特定连接子偶联药物是否可以应用于另一种肿瘤？
为解决以上两个科学问题，本研究设计并合成了五种不同连接子偶联的阿霉素（DOX）二聚体：稳定脂肪链连接的DOX2-CC、GSH响应且无原药释放的DOX2-SS(SH)、GSH响应且有原药释放的DOX2-SS、H2O2响应且有原药释放的DOX2-Bor和pH响应且有原药释放的DOX2-DMA，并在小鼠三阴性乳腺癌原位瘤和肝癌皮下瘤两种不同的荷瘤小鼠模型上比较了它们的抗肿瘤疗效及药物释放量。研究结果显示：在不同肿瘤模型中，这些阿霉素二聚体抗肿瘤活性顺序并不一致，在乳腺癌原位瘤模型中DOX2-Bor抗肿瘤活性最优，然而，在肝癌皮下瘤模型中其抑瘤率却低于DOX2-SS和DOX2-DMA。进一步研究结果表明DOX二聚体抗肿瘤疗效与瘤内DOX的释放量呈正相关，其受肿瘤内的刺激响应物浓度调控，且不同的肿瘤维持胞内刺激物稳态能力也具有较大差异：相比于乳腺癌（4T1）细胞有较强的维持胞内H2O2稳态能力，肝癌（H22）细胞维持该刺激源稳态能力较差，当H2O2被耗竭后，很难恢复到初始浓度，因而H2O2响应的DOX2-Bor在乳腺癌原位瘤中表现优异抗肿瘤活性，但在肝癌皮下瘤模型中抗肿瘤活性较差。肿瘤的异质性导致连接子的优异性很难具有广谱性。
基于以上结果，本研究提出“精准无痕”的连接子设计策略。“精准”意味着在选择连接子时要充分考虑肿瘤间的异质性，不同类型的肿瘤具有不同的特异性内源性刺激物，且其维持刺激物稳态的能力具有差异。“无痕”代表在选择连接子时，我们要保证其能释放出原药。“精准无痕”的连接子策略保证了释放的药物作用于靶蛋白或核酸，进而充分发挥其药理活性。
华中科技大学生命学院博士生王强、王冲、李世友为该论文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划（2020YFA0211200, 2020YFA0710700, 和2018YFA0208900），国家自然科学基金（31972927, 82172757），华中科技大学科研基金（3004170130）、华中科技大学学术前沿青年团队（2018QYTD01）以及华中科技大学登峰计划的资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.1c03346