近日，我校化学系教授李闯创课题组在国际顶尖化学期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，简称JACS）发表论文，报道了明星天然产物Vinigrol的高效不对称全合成。

明星分子Vinigrol被称为天然产物合成历史上最难的分子之一。李闯创团队历时6年多，利用Type II [5+2]反应为关键策略，不用保护基，只用14步，实现了Vinigrol的高效不对称全合成，为该分子合成历史上最短的合成路线。

Vinigrol是由日本科学家Hashimoto及其合作者于1987年在具有抗高血压和抑制血小板凝聚活性的霉菌Virgaria nigra F-5408中提取出来的一种新颖的二萜类化合物。生物活性实验显示，Vinigrol具有显著的抗高血压活性（IC₅₀ = 52 nM），还可以用作肿瘤坏死因子（TNF）的拮抗剂，这使得Vinigrol可能成为治疗内毒素休克、炎症、感染和恶化的药剂，甚至可以被用作阻止艾滋病携带者成为艾滋病患者的药物。

天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源，也是生物医学研究的重要工具分子。目前，近乎60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物。但天然产物来源十分有限，很难满足各种研究的需要。因此，开展活性天然产物的全合成研究，对我国中药现代化的深入开展至关重要。

李闯创课题组自加入南方科技大学以来，一直致力于创新性的合成方法的开发以及复杂活性天然产物的全合成研究，围绕有机合成化学中的基础性科学问题，探索和发展原创性的方法学，来进行复杂活性天然产物分子的全合成。课题组以生物活性天然产物合成为中心，以药物研发为导向，充分发展和应用现代有机合成新策略及新技术，以求快速、高效以及多样性地构建天然产物库，从中发现新的药物分子或先导化合物。

李闯创（右一）及其团队

从结构特点来说，Vinigrol具有一个顺式[4.4.0]稠合环系和一个八元桥环构成的独特三环骨架（具有紫杉醇类似的结构）。除此之外，Vinigrol还有八个连续的立体手性中心和三个羟基官能团。从合成角度来说，Vinigrol 给化学家提出了全新的挑战，十氢-1,5-丁基萘（decahydro-1,5-butanonaphthalene）结构首次在天然产物中出现，还没有成熟的方法合成此类结构。这就使得对此新颖结构的合成，足可以比肩合成化学史上那些极具合成挑战性的“明星”天然产物的合成工作，如紫杉醇（Taxol）等。

Vinigrol被称为历史上最难合成的天然产物分子之一。从Vinigrol被成功分离分离的1987年至2008年，全世界有超过20个课题组参与该分子的合成竞争，发表超过30篇论文报道合成研究进展工作，其中包括现代有机合成宗师级人物、1990年诺贝尔化学奖得主、有机逆合成分析理论提出者、哈佛大学著名教授E. J. Corey，世界著名的美国有机合成大师Leo. Paquette教授小组，法国有机合成化学家I. Hanna小组，均在经过长期的研究后遗憾退出。这些杰出的研究工作虽然未取得合成成功，但为后来的有机合成化学家提供了宝贵的参考，指明了前进的方向。

Vinigrol被称为历史上最难合成，也是合成竞争最为激烈的天然产物分子之一

2009年，世界著名的天才有机化学家Phil S. Baran教授首次实现了对Vinigrol的消旋体全合成，总步骤23步，标志着有机合成化学家成功合成了又一个极具挑战的天然产物。2013年，美国Njardarson教授小组完成了第二例Vinigrol的消旋体全合成，总步骤38步。2019年年初，北京大学罗佗平教授课题组出色的完成了Vinigrol的不对称全合成，也是世界上第三例全合成，总步骤缩短至20步。目前已报道的三例全合成，均采用了分子内“Diels-Alder反应”作为关键反应，构筑Vinigrol的核心骨架。

近日，李闯创课题组开发了一条高效简洁、无保护基的不对称合成新策略。课题组由易得的手性原料出发，利用先前首次发展的Type II [5+2]反应为关键策略，高效简洁的合成含有高张力桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[5.3.1]桥环体系，并利用新颖的、IBX诱导的脱羧串联缩环反应，高效的构筑Vinigrol的核心骨架，仅用14步完成了该分子的不对称全合成。该工作的第一作者，李闯创课题组助理研究员闵龙博士在6年多的潜心研究过程中历经困难重重和失败无数，一直勇于挑战、坚持不懈，最终实现了该分子的最短合成路线。

课题组提出的合成路线图示

该项研究使用的合成方法还可以扩展到Vinigrol类似物的不对称合成，为进一步的生物学研究打下了坚实的基础，也为后继开展拥有自主知识产权的创新药物（抗高血压、抗炎、抗艾滋等）的进一步药物化学研究奠定了基础。

值得一提的是，李闯创课题组首次发展的Type II [5+2]反应颇具特色，为桥环体系的快速构建提供了一个新策略。团队已经利用该反应完成了多个复杂活性天然产物的高效全合成（见J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365；J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2872）。

闵龙为该论文的第一作者，南科大2019级博士研究生林小红对该论文也做出了重要贡献。李闯创为本论文的唯一通讯作者，南方科技大学为唯一完成单位。

此项研究得到了国家高层次人才特支计划、国家基金委优秀青年基金、广东省百千万工程领军人才计划、深圳市科创委等经费支持。

文章链接:

https://doi.org/10.1021/jacs.9b08983

科学术语小贴士：

1. 手性中心（chiral center）：连有4个不同原子或基团（包括未成键的电子对）的四面体原子即为手性中心，又称不对称中心（asymmetric center）。如果一个分子含有N个手性碳原子，它的立体异构体数目应该是2的N次方。比如Vinigrol具有8个手性中心，可能具有256个立体异构体，因此，单一立体选择性的合成该分子，将具有很大的挑战性。
2. 桥环体系：当一个分子中有两个环，而且这两个环共享一个碳原子时，这种体系称为螺环。更典型的情况是两个环共享两个碳原子，这两个碳原子称为桥头碳。这两个桥头碳原子之间可以有三种不同路径，这类桥环体系（或称双环体系）就是通过列出这些路径的长度来命名的，具有较大的合成挑战性。
3. 桥头双键：根据Bredt规则，即布雷德规则或布莱特规则，指较小的双环化合物，桥头碳原子上如有双键，则结构是不稳定的。通常来讲，双键上相连四个原子是在一个平面上，如果双键在桥环体系的桥头，由于环系上构型的原因，使得四个原子不能够完全以平面的形式存在，即存在张力扭曲，进而使得双键不太稳定。当环系足够大时，张力较小，该类型天然产物具有一定的稳定性，可以存在和分离。当双环体系过小时，双键扭曲过大，该类型化合物不能够在自然状态下稳定存在。