通讯作者：郭志前，华东理工大学
作者：Chenxu Yan, Jianfeng Dai, Yongkang Yao, Wei Fu, He Tian, Wei-Hong Zhu & Zhiqian Guo
神经退行性疾病与蛋白质错误折叠和病理积累息息相关。其中，阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，也是痴呆症最常见的病症类型[1,2]。值得注意的是，淀粉样蛋白β（Aβ）斑块积累是阿尔茨海默症最为显著的病理特征[3]，因此开发可视化的荧光探针检测Aβ斑块对阿尔茨海默症的早期诊断至关重要。半个世纪以来，硫黄素衍生物（ThT或ThS）作为检测Aβ斑块的“金标准”染料，已被广泛用于AD大脑组织切片染色。然而，这类染料具有浓度猝灭、信噪比低和血脑屏障（BBB）穿透性差等显著缺陷，难以对Aβ斑块进行活体成像检测（图1）。特别是如何克服染料延伸波长的亲脂性需求与实现Aβ点亮型检测之间的矛盾是目前亟待解决的科学问题。
2023年01月25日，华东理工大学化学与分子工程学院的 郭志前 教授团队在Nature Protocols上发表了题为 “Preparation of near-infrared AIEgen-active fluorescent probes for mapping amyloid-β plaques in brain tissues and living mice” 的文章， 阐述了在淀粉样蛋白Aβ检测方面取得的突破性进展。
针对现有商业染料ThT的固有缺陷，本工作提出理性“step-by-step”分子设计策略（图2）并建立了标准化检测及成像应用方法（图3）：
（1）引入亲脂性噻吩桥连单元延伸发射波长至近红外区域，并满足穿透血脑屏障的亲脂性需求；
（2）利用本组聚集诱导发光母体喹啉腈克服染料浓度猝灭问题；
（3）优化亲水性磺酸盐基团取代位置，以保证探针分子在结合Aβ斑块前处于荧光off状态。
基于该策略发展的QM-FN-SO3探针具有荧光波长长、检测信噪比高、Aβ亲和力好、BBB穿透性优异的特点，成功实现对小鼠大脑中Aβ斑块的近红外荧光标记。
图3 Aβ斑块标准化检测及成像应用方法
文章结论与讨论，启发与展望
综上所述，该研究通过理性分子设计构建了可激活型近红外Aβ探针QM-FN-SO3，成功实现了对AD脑组织切片与小鼠中Aβ原位精准成像性能突破。当然，这项研究还存在一些有待解决的问题，比如如何结合多模式（正电子发射型计算机断层显像（PET）；磁共振成像（MRI））获取Aβ的活体三维空间信息，是下一代Aβ探针的发展方向，将为AD诊断提供更多维度的生理、病理信息。
总之，该研究构建了一类近红外、高信噪比的Aβ荧光探针，并建立了标准化检测及成像应用方法。该探针有望代替市售染料ThT进行高保真度组织学染色，在阿尔茨海默症新药筛选和药理研究中显示出巨大潜力，并已经在Sigma-Aldrich、百灵威等公司商品化销售。
该研究工作主要由特聘副研究员燕宸旭在郭志前教授的指导下完成，并得到了田禾院士、朱为宏教授的悉心指导。该研究工作得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心、国家杰出青年基金、上海市“科技创新行动计划”启明星项目等支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41596-022-00789-1
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