Sequence-Activated Fluorescent Nanotheranostics for Real-Time Profiling Pancreatic Cancer

次序性多阶段响应荧光纳米探针实时可视化检测胰腺癌

通讯作者：郭志前（华东理工大学），李卉（上海交通大学附属第六人民医院）

作者：Yining Tao, Chenxu Yan, Dan Li, Jianfeng Dai, Yingsheng Cheng, Hui Li*, Wei-Hong Zhu, and Zhiqian Guo*

背景介绍

       胰腺导管腺癌（PDAC）是常见恶性肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一，这一类低渗透肿瘤具有独特的富含间质的微环境，其形成的致密性天然基质屏障，严重阻碍了纳米药物的深层均匀渗透，从而限制了有效诊断和临床疗效的实现。因此，如何能实现在体内监测这种低透性肿瘤，特别是穿透PDAC特异性的物理屏障，实时跟踪肿瘤细胞，具有非常重要的临床医学价值。到目前为止，基于分子探针实现对胰腺癌早期诊疗仍然面临着重大的挑战。      

文章亮点

       近日，华东理工大学郭志前教授团队与上海交通大学附属第六人民医院李卉教授团队合作，创新发展了一种序列响应的双通道近红外荧光纳米探针TCM-U11&Cy@P，巧妙地将两种可激活的荧光团（近红外喹啉腈AIE探针和近红外染料Cy7）结合，能够实时监测胰腺癌细胞和组织中多阶段的变化过程（图1）。这种次序响应的探针能够根据环境刺激程序化响应（如尺寸变化、多重靶向性能等），纳米探针TCM-U11能渗透到深层组织中直接与深层肿瘤细胞相互作用，并表现出特异性的荧光信号响应，实现了对PDAC深层肿瘤组织的有效检测，特别是这种探针能高分辨率地绘制并分析临床胰腺癌组织标本。该次序性响应的荧光纳米探针设计策略成功实现了特异性靶向成像和低渗透性肿瘤胰腺癌的诊疗，可推广性强，具有重要的临床应用价值。

图 1. 次序响应型近红外荧光纳米探针靶向胰腺肿瘤示意图。

       制约实时监测肿瘤微环境主要因素递送过程中存在“盲点”行为，探针无法对多阶段行为进行全程示踪。本研究中采用FRET策略实时监控其触发递送过程，利用较长波长的近红外荧光团Cy作为FRET供体，AIEgen TCM-DN 作为FRET受体，能够通过FRET诱导的双通道荧光实时追踪探针的pH触发和尺寸转换过程（图2）。

图 2. FRET诱导的双通道响应用于追踪探针的次序响应过程。

       通过对照成像和细胞流式实验验证了该纳米探针在胰腺癌细胞中显示出明亮的荧光信号和有效的细胞摄取，有力地证实了纳米结构和程序化靶向的结合可以进一步促进细胞内化，实现对胰腺癌细胞的高保真荧光成像（图3）。

图 3. 双通道荧光用于监测探针对胰腺癌细胞的优异靶向能力。

       研究者采集术中临床胰腺癌组织标本，实现了基于高分辨率荧光对正常组织（胰腺小叶、导管）和肿瘤组织（癌细胞腺样排列，形成管腔）的组织特征进行快速区分。成像研究结果显示，与正常组织相比，肿瘤组织有明显的组织学和细胞形态学异常。这种探针的高精度、高保真成像为观察正常与肿瘤组织的结构差异提供了一种简单、灵敏、快速的方法（图4）。

图 4. 临床胰腺标本的三维高分辨荧光成像。

总结     

       该工作发展了次序性响应的荧光探针设计策略，为穿透低透性肿瘤物理屏障，实现临床中特异性可视化检测胰腺癌提供了一种重要的研究思路。该工作于2022年1月10日以“Sequence-Activated Fluorescent Nanotheranostics for Real-Time Profiling Pancreatic Cancer”为题发表在JACS Au杂志上。文章的第一作者博士生陶逸宁和特聘副研究员燕宸旭，通讯作者为华东理工大学郭志前教授和上海交通大学附属第六人民医院李卉教授。研究得到了材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、国家自然科学基金、上海市重大专项、上海市科研创新计划等项目资金的支持。

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JACS Au, 2022, 2, 1, 246–257

Publication Date: January 10, 2022

https://doi.org/10.1021/jacsau.1c00553

Copyright © 2022 American Chemical Society

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