ACS Materials Lett.|基于“Crossbreeding”共轭杂化新策略发展小分子量、高性能近红外二区荧光染料
通讯作者：郭志前，华东理工大学
作者：Liao Zhang (张辽), Yutao Zhang (张玉涛), Weijie Chi (迟伟杰), Chenxu Yan (燕宸旭), Zijun Zhao (赵紫君), Xiaogang Liu (刘晓刚), Wei-Hong Zhu (朱为宏)
背景介绍
发展近红外二区(NIR-II)窗口的高性能荧光团倍受关注，特别是其高空间分辨率和深层组织成像的优势。然而，缺乏稳定、明亮和生物相容性的NIR-II荧光团，已成为获得具有高信噪比的体内动态跟踪的关键瓶颈之一。目前已有的NIR-II荧光团其分子设计策略仅依赖于拓展共轭体系，延伸波长至近红外区域，主要包括D-A-D型和聚甲川类花菁等类型染料。然而，仅仅增加分子共轭体系将难以避免地产生近红外染料的稳定性变差、发光亮度降低等负效应。例如，聚甲川Flav7染料的波长处于近红外二区，但其光稳定性、化学稳定性受到大共轭结构的影响急剧降低，且易溶剂淬灭。此外，可激活的NIR-II荧光探针的开发仍处于早期阶段，分子量小、稳定性好、亮度高，且易修饰的的NIR-II荧光团分子平台依然匮乏。
文章亮点
近日，华东理工大学郭志前教授课题组提出了一种分子“杂交”设计新策略，通过共轭π桥连将两个荧光团融合为一个共轭核心骨架，从而在光物理性质上实现了实质性飞跃，不仅能将染料的波长扩展到NIR-II区域（图1），而且具有小分子量、大摩尔吸收系数和亮度高等优点。具体而言，作者所提出的“Crossbreeding” π-共轭分子杂交策略，结合了花菁染料（高吸收系数）和D-π-A荧光团（易于实现激活）的优点，通过桥接黄酮衍生物（flavylium）和色烯（chromene）两个发色团，产生“Crossbreeding” π-共轭杂交分子Flavchromene（Flav+chromene）。
依据所提出的“Crossbreeding”共轭分子杂交策略，发展了系列小分子NIR-II染料Flavchrom-1和Flavchrom-2 （图2）。值得注意的是，与参比的Flav-FN相比，Flavchrom-1和Flavchrom-2表现出了更长的吸收波长、高的摩尔吸收系数和良好的亮度，作者将其归因于分子结构中电荷离域和杂化后有效共轭长度增加。值得指出的是，测试结果表明，染料具有优异的光稳定性、化学稳定性及抗溶剂淬灭的能力。
为了深入认识“Crossbreeding”共轭杂交的设计策略，作者随后进行了量子化学计算研究（图3）。结果表明，D-π-A染料分子Flav-N和Flav-FN的正电荷主要分布在黄酮衍生物的结构部分，受光激发时其表现出从二甲基苯胺到黄酮基团的显著分子内电荷转移（ICT）过程。相比之下，目标染料分子Flavchrom-1和Flavchrom-2的正电荷则通过共轭骨架在整个分子内离域，受光激发时表现出局部激发态（LE）的特征。此外，Flavchrom-2的单晶和计算结果表明，“Crossbreeding”共轭杂交的染料分子具有接近平面的结构。基于上述的理论计算和光谱实验数据结果，总结出 “Crossbreeding” π-共轭杂交染料的长波长和高摩尔消光系数可以归因于更有效的电荷离域和刚性平面结构。作者提出基于理性设计两个荧光团之间的共轭连接方式，将能为建立NIR荧光团库并深入探讨研究光物理特性提供了新的思路和方法。
作者设计合成了β-半乳糖苷酶（β-gal）近红外探针Flavchrom-4，进一步验证了基于“Crossbreeding”共轭杂交策略所发展的染料具有理想的双模式传感检测能力（图4）。测试结果表明，Flavchrom-4 不仅能实现高灵敏度和快速的双通道荧光响应来检测β-gal，而且也是一种出色的可激活光声探针和良好的光热性能。活体成像的实验表明，双通道荧光成像可以实时显示在肿瘤部位β-gal特异性激活过程；光声成像可以特异性识别卵巢肿瘤中过表达的β-gal浓度变化，具有高的空间分辨率和获取三维信息能力。
总结/展望
作者提出了一种基于“Crossbreeding”π-共轭分子杂交设计策略，通过理性设计两种荧光团（flavylium和chromene）连接方式，发展了具有小分子量、高稳定性和良好亮度的系列新型NIR-II染料Flavchromenes。所发展的染料具有出色的电荷离域性能和更有效的共轭杂化度，表现出高的摩尔消光系数(>105)和更好的化学和光稳定性。“Crossbreeding”π-共轭双模式探针Flavchrom-4被用于检测β-gal活性，实现了激活的NIR-II荧光信号和显着的PA信号增强，并成功地应用于实时监测活小鼠卵巢肿瘤中内源性β-gal浓度变化。这种“Crossbreeding”π-共轭分子杂交策略为构建高亮度和可激活的小分子NIR-II支架开辟了一条新的研究途径，极大地拓展了在体实时诊断的分析检测工具箱。相关文章发表在期刊ACS Materials Letters上，华东理工大学博士研究生张辽、博士后张玉涛和海南大学迟伟杰教授为文章第一作者，郭志前教授为通讯作者。
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ACS Materials Lett, 2022, 4, 8, 1493-1502
Publication Date: July 18, 2022
https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.2c00451
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