（本报道已在网站公开发表：https://caop.kejie.org.cn/a677.html）

       近年来，蛋白疗法备受关注，并在癌症免疫治疗领域大放异彩。各种功能性蛋白，如肿瘤新抗原、细胞因子等已应用于肿瘤免疫治疗。尽管这些疗法具有突出的优势，但目前的策略主要集中在治疗性蛋白的外源性递送，在这些方法中，外源蛋白制备成本较高且流程繁琐。此外，对蛋白质的生物活性要求较高，阻碍了该疗法的临床应用。

       为了克服上述挑战，研究团队设计了一种Nano-CRISPR架构（Nano-CD），通过CRISPR/dCas9触发内源性GDSME表达，与低剂量顺铂激活的Caspase3通路协作调控肿瘤细胞焦亡，激活机体抗肿瘤免疫应答，显著增强了免疫治疗的疗效。

          本研究中，Nano-CD架构是由多功能共聚物涂覆于氨基酸修饰的阳离子制备而成。这种设计赋予Nano-CD在血液循环中的稳定性，以及在肿瘤细胞中按需释放顺铂和CRISPR/dCas9质粒的功能。Nano-CD通过肿瘤自身供应的GSDME蛋白与顺铂诱导的caspase-3激活的协同作用，能够高效精准的启动肿瘤细胞焦亡，逆转免疫抑制性微环境，级联放大机体的抗肿瘤免疫应答。当与免疫检查点阻断疗法相结合时，该策略能够激活强大的系统性抗肿瘤免疫反应和持久的免疫记忆效应，有效抑制肿瘤的复发和转移。这项研究通过治疗性蛋白质的自给自足为癌症免疫治疗提供了新的见解。目前，Nano-CD平台正在尝试应用于其他免疫活性蛋白的自供给，如肿瘤抗原、细胞因子、趋化因子、抗体等，在为来的临床应用中显示出良好的通用性和便捷性。

      课题组博士后王宁为该论文第一作者，合作导师巩长旸研究员为该论文的通讯作者，华西医院为第一作者单位。该研究相关工作受到国家自然科学基金、华西医院135计划等项目的资助。

      原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36550-9