（本报道已在网站公开发表：https://mp.weixin.qq.com/s？__biz=MzIzNDg5MzY4MQ==&mid=2247500544&idx=1&sn=f815ef2884954dbc99655f40ddfdee5b&chksm=e8edfb1edf9a72088892daaa03b9d4c4dcfeaa3f9f9f9461f13a81b84e75d1e3267e953afda6&scene=27）

凋亡是一个高度受控的细胞生理过程，它不可逆地消除功能异常的细胞以维持组织的内平衡。但肿瘤通常会发生致癌突变以逃避细胞凋亡以实现不受控制的持续生长。因此，诱导肿瘤细胞的凋亡被认为是一种有效的抗肿瘤途径。然而，由于恶性肿瘤的异质性和复杂性，靶向单一凋亡通路的疗法仍不尽如人意，而且非特异性的、不可控的凋亡通路的激活将使其潜在的应用前景受限。在该研究中，我们合理设计了一种新型肿瘤微环境级联激活的纳米人造病毒（tumor-microenvironment-activated nano-artificial virus，TMAN）递送可同时编辑肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）和线粒体靶向的红色荧光光毒蛋白（mitochondria-targeted red fluorescent phototoxic protein，KillerRed）的质粒以实现精准的、可控的内源/外源性凋亡通路的共激活。

未被激活的TMAN具有体内长循环能力，一旦聚集到肿瘤部位，弱酸性的肿瘤微环境将触发其阴离子掩蔽层的解离而暴露出细胞穿膜肽和靶向肿瘤的骨架以重新开启其精准的肿瘤识别能力，增强的深层肿瘤穿透和细胞摄取的能力。TMAN被内吞进入溶酶体后，按序实现酶响应的电荷反转，其质子海绵效应同时被激活以确保快速的溶酶体逃逸。细胞内异常的活性氧最终触发TMAN的内核结构破裂，实现了基因的有效释放和准确的细胞核定位。借助仿病毒样的核壳结构和级联响应的特性，TMAN在肿瘤微环境中逐步地突破层层生理屏障，有效精准地将质粒递送到肿瘤细胞中，高效的转染效率使质粒系统发挥其 “一石二鸟” 的基因表达功能，表达的TRAIL和KillerRed蛋白能够分别靶向外源性凋亡和内源性凋亡通路激活位点。在激光照射的调控下，TMAN通过TRAIL触发的外源性凋亡和KillerRed诱导的内源性凋亡的共同激活以特异性地诱发显著的肿瘤死亡，并激发活性氧（ROS）的产生增敏肿瘤对治疗响应性。综上所述，我们的策略强调了内源性和外源性凋亡共激活在肿瘤治疗中的重要性，并为精确的内源/外源性双重增强抗肿瘤治疗提供了一种有前景的范例。

图1　研究策略示意图。首先采用分子量为600的聚乙酰亚胺（PEI 600）与活性氧敏感链段（ROS-linker）合成PR聚合物，然后与表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（hTRAIL）和线粒体靶向的红色荧光光毒蛋白（KillerRed）质粒DNA（pDNA）自组装形成纳米复合物内核，然后再与多功能外壳材料HA-PEG-TAT-DMMA自组装形成新型肿瘤微环境级联激活的纳米人造病毒（TMAN）。TMAN通过长循环、EPR效应、肿瘤微环境酸响应、透明质酸酶响应和ROS响应，突破层层生理屏障，有效精准地将质粒递送到肿瘤细胞中，表达的hTRAIL和KillerRed蛋白能够分别靶向外源性凋亡和内源性凋亡通路激活位点，实现精确的内源/外源性双重增强抗肿瘤治疗。

课题组博士杨锦为该论文第一作者，合作导师巩长旸研究员为该论文的通讯作者，华西医院为第一作者单位。该研究相关工作受到国家自然科学基金、华西医院135计划等项目的资助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202104423