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《药学学报》编委、四川大学华西药学院高会乐教授和北京大学第三医院郭红燕教授团队，在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2024年第九期上发表了一篇关于靶向淋巴结的原位肿瘤疫苗用于治疗卵巢癌的研究性文章：In situ tumor vaccine with optimized nanoadjuvants and lymph node targeting capacity to treat ovarian cancer and metastases。

卵巢癌是导致女性癌症相关死亡的第五大原因，也是最致命的妇科恶性肿瘤。化疗和手术是治疗卵巢癌的主要临床策略。然而，由于以下几个原因，这些疗法对卵巢癌的治疗仍然无效：1）大多数患者确诊时已是晚期，并有广泛转移；2）不良反应阻碍了许多标准化疗药物的使用；3）患者对化疗的多重耐药性（MDR）越来越强。此外，手术中分散的肿瘤细胞和残留的小肿瘤组织也会促进卵巢癌的转移和复发。因此，迫切需要开发新的治疗策略来抑制卵巢癌的进展、复发和转移。

免疫疗法通过激活免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而杀死肿瘤细胞，在预防肿瘤复发和转移方面显示出巨大潜力。其中，能够产生特异性抗肿瘤免疫反应的肿瘤疫苗被认为是最重要的免疫治疗策略之一，具有巨大的治疗前景。然而，由于其肿瘤疫苗接种级联过程（包括抗原识别和制备、抗原和佐剂共包被、（淋巴结）靶向递送、DC内化和成熟、抗原呈递和 T细胞活化）效率低下，肿瘤疫苗并未达到预期的临床效果。为了提高肿瘤疫苗的疗效，需要优化疫苗级联过程，特别是抗原制备、疫苗精确靶向和重塑免疫抑制微环境，从而增强 T 细胞活化。

基于纳米技术，团队设计了智能肿瘤疫苗CPG@Man-P/Tra/Gel，以诱导有效的抗肿瘤免疫效应，抑制卵巢癌的复发和转移。首先，制备不同粒径（40 nm、100 nm、200 nm）的甘露糖修饰聚乳酸（PLGA）纳米颗粒，并包被免疫佐剂CPG以激活TLR9。利用 4-Arm-PEG-Mal 与 MMP-2 响应肽的加成反应制备了 MMP 响应凝胶，使 CPG@Man-P 与曲美替尼（Tra）共递送，从而实现持续的原位抗原产生、淋巴结引流和 APCs 呈递，进而激活抗肿瘤免疫反应。体外实验和体内生物分布实验筛选出诱导免疫反应的有效尺寸。此外，免疫检查点程序性死亡-1（PD-1）总是在活化的 T 细胞上表达，并能与肿瘤细胞上的程序性死亡配体 1（PD-L1）连接，导致活化的 T 细胞在效应阶段受到抑制。因此，阻断 PD-L1 与 PD-1 的结合可以减轻 PD-L1 依赖性免疫抑制效应的抑制作用。最后，通过卵巢癌模型探讨了CPG@Man-P/Tra/Gel原位疫苗联合PD-1抗体的抗转移和抗复发作用。该疫苗生产工艺简单，能同时诱导患者特异性免疫反应和对抗免疫耐受，有望成为术后免疫治疗的有效癌症疫苗。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.06.003