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靶向蛋白质降解技术可以有效干扰蛋白质功能和表达，这其中，基于溶酶体途径的靶向蛋白降解技术在近年得到迅速的发展，大体上分为自噬-溶酶体和内吞-溶酶体两种途径，可用于胞外蛋白、跨膜蛋白、细胞器和蛋白多聚体等的降解。跨膜蛋白的降解通常依靠内吞-溶酶体途径完成，其重点在于提高靶标蛋白的溶酶体分选效率。除LYTAC技术里面依赖于溶酶体穿梭受体促进蛋白质向溶酶体分选的能力，受体配体之间的结合模式对于靶标蛋白结合后分选至溶酶体也是十分重要的，尤其是受体配体之间的多价结合。多价结合的特征是一个生物实体上的多个配体同时结合到另一个生物实体上的多个受体，在增加配体与受体相互作用之间的亲和力和选择性方面具备重要作用。选择合适的配体并促进配体与受体之间的多价结合有望实现病理性膜蛋白的靶向降解。

因此，四川大学高会乐教授课题组构建了一种基于配体密度的多价纳米嵌合体（endoTAC），该嵌合体提高了受体与配体的亲和力，实现了对AD病理蛋白RAGE的内吞-溶酶体靶向降解；并精准递送了小分子药物辛伐他汀（SV@endoTAC）升高LRP1的表达，最终实现了有效的AD治疗。

研究表明，endoTAC具有较高密度的靶向肽，与RAGE具有最高的亲和力，可更多地聚集在血脑屏障，并通过内吞作用更多更快地将RAGE分选至溶酶体内发生降解，有效降低RAGE的表达。endoTAC的降解行为能够快速发生并具有一定的浓度依赖性。进一步，利用纳米嵌合体的载药性能，实现对辛伐他汀的精准递送来同步升高LRP1的表达。体内外实验结果表明，SV@endoTAC能有效降解RAGE，上调LRP1，修复血脑屏障，改善AD小鼠行为学，挽救AD病灶微环境，并表现出良好的生物安全性和生物相容性，这为靶向蛋白质降解技术在AD中的应用提出了可能。

该成果以“Lysosome-targeting protein degradation through endocytosis pathway triggered by polyvalent nano-chimera for AD therapy”为题发表在《Advanced Materials》上，文章第一作者为四川大学华西药学院博士研究生汪小蓉，通讯作者为四川大学高会乐教授。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202411061