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近期，四川大学高会乐教授和曹俊研究员团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第370期上发表了题为“Metal coordination nanotheranostics mediated by nucleoside metabolic inhibitors potentiate STING pathway activation for cancer metalloimmunotherapy”的研究论文。激活STING通路是启动肿瘤免疫应答的有效途径，Mn2+已被证实是一类有效的STING激动剂。然而，游离 Mn2+的低生物利用度严重阻碍了其抗肿瘤作用。同时，由于肿瘤发生发展的复杂性以及各种治疗策略的固有局限性，单一的肿瘤治疗手段往往难以达到理想的治疗效果。因此，本文作者构建了一种以化疗药物吉西他滨（Gem）为配体的锰基金属配位纳米药物（MGP），通过金属离子和小分子药物的体内共同递送，协同增敏STING通路激活，诱导免疫原性细胞死亡，实现肿瘤的化疗、化学动力学疗法和免疫联合治疗，强调了金属配位纳米药物在肿瘤联合治疗中的潜力。

STING通路是参与肿瘤免疫的主要先天免疫通路，也是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁，激活STING通路已成为增强肿瘤免疫治疗的一种新兴策略。Mn2+是一种有效的STING激动剂，可通过增加cGAS对胞浆DNA的检测灵敏度以及促进STING级联反应来诱导产生IFN-β，诱导DC成熟和肿瘤部位T细胞浸润，从而引发抗肿瘤免疫应答。 此外，Mn2+展示出类芬顿反应活性，可通过消耗H2O2产生ROS直接杀死肿瘤细胞，并进一步诱导免疫原性细胞死亡，从而协同STING通路激活发挥抗肿瘤免疫作用。 但是，游离状态的Mn2+在肿瘤部位分布不足导致其难以引起足够的免疫反应，同时，它还具有潜在的神经毒性和心血管毒性。为提高其抗肿瘤效果，本研究构建了一种以Mn2+为金属节点、化疗药物吉西他滨（Gem）为有机配体的锰基金属配位纳米药物MGP，通过联合化疗、化学动力学疗法和免疫治疗，发挥强大的抗肿瘤作用。

图1. MGP的制备及其联合抗肿瘤机制的示意图

TEM、FT-IR、XPS等表征证实了MGP的成功合成并确定了其主要成分和组装机制。体外实验结果证实，金属与有机物之间的配位相互作用以及聚乙二醇衍生物的表面修饰赋予了MGP良好的溶液稳定性，且该纳米药物具有类芬顿反应活性和肿瘤微环境响应释放特性。

图 2. MGP的制备与表征

细胞实验结果表明，4T1细胞对MGP的摄取呈时间依赖性。MGP被摄取入胞后，释放出的Gem能够诱导DNA损伤，直接杀伤肿瘤细胞，而受损DNA累积到胞浆中协同增敏Mn2+介导的STING通路激活，从而促进IFN-β上调。与此同时，Mn2+触发类芬顿反应，促进损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，进一步诱导免疫原性细胞死亡。

图3.  体外细胞实验

最后，研究团队通过构建荷4T1乳腺癌小鼠模型，对MPG的体内抗肿瘤疗效和改善机体免疫水平进行了研究。IRF3是STING通路的下游效应分子，IRF3及其磷酸化（p-IRF3）水平是表征STING通路激活情况的关键指标之一。WB实验结果显示，游离药物组未能诱导IRF3发生明显的磷酸化，而MGP治疗组的p-IRF3水平显著提高，说明MGP纳米药物因其良好的肿瘤靶向性和肿瘤部位蓄积的能力，有效激活了STING通路，从而诱导机体产生抗肿瘤免疫反应。MGP的作用提高了小鼠脾和淋巴部位的DC成熟以及肿瘤部位效应T细胞浸润，有效抑制了肿瘤的生长，在与PD-1抗体联用后，可进一步提高乳腺癌的抑瘤率。

图4. 体内药效学和免疫水平评价

综上，本研究构建的金属配位纳米药物MGP，通过联合治疗策略协同增敏STING通路激活，显著提高了DC成熟和T细胞浸润，为基于金属配位作用构建纳米药物递送系统用于肿瘤免疫治疗提供了前期研究基础和新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.04.042