（本报道已在网站公开发表：https://mp.weixin.qq.com/s/V-R0jWXspq8GJMuFbiXrSw?poc_token=HESC1WWj3dvN8Gwr4hfRAi81TY_46-lDhryFl8qP)

复杂的肿瘤免疫微环境调控需要药物的精准空间特异性释放，但大多数多药负载纳米粒会同时释放所有药物，使药物难以到达准确的作用位点。为了使药物的治疗效果最大化，设计一种能够实现空间特异性精确靶向的递药系统至关重要。无载体自组装纳米递药系统克服了传统载体递药系统载药能力低、载体代谢过程不明确等局限性。它们良好的生物相容性、生物可降解性、简单的构成与合成步骤在多药协同癌症治疗中具有广阔的发展前景。基于此，四川大学高会乐课题组在Advanced Functional Materials上发表相关研究，开发了一种多响应性无载体自组装纳米递药系统以实现不同药物的空间特异性释放，治疗乳腺癌及其转移。

该研究将二甲双胍（MET）和7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）与基质金属蛋白酶-2（MMP-2）响应肽（GPLGVRGDK）通过对苯二甲醛和二硫代二丙酸进行连接。MET的亲水性和SN38的疏水性使该纳米粒子能够自组装，并装载疏水性双嘧达莫（DIP）形成递送系统（MA-GPLGVRGDK-SS-SN38@DIP, MR NPs）。MR NPs首先通过增强的渗透性和滞留（EPR）效应靶向至肿瘤部位，然后在肿瘤部位高表达的MMP-2作用下裂解GPLGVRGDK，将纳米颗粒裂解为DIP、MA-GPLG和VRGDK-SS-SN38三部分。DIP直接与肿瘤微环境中的血小板结合，抑制其功能，进一步降低肿瘤转移的风险。MA-GPLG响应酸性肿瘤微环境释放MET，通过下调PD-L1和复极化M2样巨噬细胞逆转肿瘤免疫抑制微环境。此外，VRGDK-SS-SN38与肿瘤细胞上过表达的整合素受体αvβ3结合，实现肿瘤细胞的精确靶向。随后与胞内谷胱甘肽发生响应，释放化疗药物SN38以精准杀伤肿瘤细胞。研究结果表明，这种空间特异性的多响应性无载体自组装纳米颗粒通过联合化疗、免疫治疗和血小板功能抑制从而有效地抑制乳腺癌的生长与转移。多重响应性使得药物释放具有空间特异性。SN38、MET和DIP的联合应用克服了化疗药物的免疫抑制作用，进一步提高了联合治疗的应答率和转移抑制率，为设计更有效的乳腺癌治疗策略提供了一定的参考。

四川大学华西药学院23级博士研究生宋钰珺为本论文第一作者，高会乐教授为通讯作者。