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抗PD-L1（程序性死亡配体-1）抗体的癌症免疫疗法已经在各种临床应用中使用，并取得了一定的效果。然而，自身免疫性、肿瘤过度进展以及患者总体反应低等限制阻碍了其在临床中的进一步应用。越来越多的证据显示，PD-L1不仅存在于肿瘤细胞膜中，还存在于细胞质、外泌体甚至细胞核中。PD-L1这种在肿瘤中的动态和空间异质性表达导致了PD-L1抗体的疗效不佳。因此深入理解PD-L1空间异质性的分子机制才能从根本上改变PD-L1抗体在临床开发中的现状。

图1 PD-L1“空间异质性表达”的示意图。PD-L1在内质网（ER）中合成，并经高尔基体修饰后，既可以传输至细胞膜（mPD-L1），也可以继续存在于细胞质（cPD-L1）和细胞核（nPD-L1），还可以分泌至细胞外（sPD-L1）。除此之外，mPD-L1既能通过直接出芽形成微囊泡（mvPD-L1），也能被内吞至细胞质并分泌至细胞外环境形成外泌体（exoPD-L1）。各个部位的PD-L1含量处于高度动态变化中。

在此综述中，作者首创性地引入了PD-L1空间异质性表达的概念，详细介绍了各种类型PD-L1（包括mPD-L1、cPD-L1、nPD-L1和exoPD-L1）的结构和生物学功能，并回顾PD-L1在癌症进展中的多方面作用（包括免疫/非免疫功能）。另外，通过分析各种类型PD-L1的调控机制和潜在治疗靶点，进而强调了通过使用小分子药物调节各种类型PD-L1含量的潜力，以期为未来的研究提供坚实的基础。此外，他们还总结了当前针对这些新靶点的小分子调节剂的研发现状，为PD-L1的潜在治疗策略提供了新的视角。

图2 描述了 mPD-L1 的调控机制和治疗策略。新合成的PD-L1运输到细胞膜上后成为mPD-L1。在正常生理环境中，mPD-L1 可以通过由泛素酶（蓝色椭圆）以及相关蛋白质（深蓝色椭圆）介导的降解路径进行下调。但是，肿瘤细胞可以利用各种机制来上调 mPD-L1，一方面促进其合成，另一方面抑制其降解。红色小多边形则代表了针对对应靶标的小分子调节剂。

图 3 描述了 cPD-L1 的调控机制和治疗策略。cPD-L1 的下调主要通过泛素化-蛋白酶体通路介导，蓝色椭圆代表E3泛素化连接酶。cPD-L1上调机制包括抑制E3泛素化连接酶（紫色椭圆代表可以抑制E3泛素化连接酶活性的激酶）、激活去泛素化酶（黄色椭圆代表去泛素化酶）、以及稳定cPD-L1的修饰（粉色椭圆代表可以保护cPD-L1免受泛素化修饰的糖基化修饰酶）。红色小多边形则代表了针对对应靶标的小分子调节剂。

图 4 描述了 exoPD-L1 的调控机制和治疗策略。调控exoPD-L1表达的策略既可以由mPDL1衍生，也可以由高尔基体中新合成的cPD-L1衍生。此外，一些细胞因子如转化生长因子TGF-β和IFN-γ也可以促进exoPD-L1的产生。绿色多边形表示参与调节exoPD-L1的酶，红色小多边形表示靶向相应靶点的小分子调节剂。

       此研究得到了四川省科技计划、国家自然科学基金和广西自然科学基金重点项目的资助。四川大学生物医学工程学院王雅蓁为该工作的第一作者。四川大学华西药学院高会乐教授与四川大学生物医学工程学院曹俊研究员为文章的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202303175