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研究背景

随着人口老龄化，阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease) 已成为世界范围内严重的健康问题。然而，由于 AD 发病机制复杂及脑部药物递送存在多种生理屏障，特别是血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 的存在，临床上几乎没有有效的治疗方法。纳米技术可提高药物的生物利用度、克服 BBB、实现精准靶向和药物联合递送，在 AD 治疗方面表现出巨大潜力。因此，总结纳米技术在 AD 治疗中的优势和进展，对于获得更高效的、更特异性的 AD 病灶靶向治疗策略具有重要意义。

综述内容

近日，四川大学高会乐教授、成都中医药大学章津铭教授、胡川特聘副研究员等综述了纳米技术在AD 治疗中的最新进展。文中首先介绍了广泛研究的 AD 治疗靶点，进一步提出了基于不同 AD 治疗靶点的纳米靶向递送系统研究现状。毒性淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块沉积和神经元纤维缠结是 AD 典型的组织病理学改变，Aβ 和 Tau 是研究最广泛的 AD 治疗靶点。小胶质细胞是一种驻留在中枢神经系统的巨噬细胞，对大脑的代谢调节至关重要，被证明是理想的 AD 治疗靶点。神经元，尤其是胆碱能神经元，与记忆的形成密切相关，且神经元和小胶质细胞共同介导了记忆功能障碍，因此，多种途径调控功能失调的神经元可能具有协同治疗作用。同时，靶向调控脑内病灶炎症微环境对 AD 的预防和治疗也显示出良好的潜力。基于此，本文根据治疗靶点的不同，将纳米技术的治疗策略分为靶向调控毒性蛋白、靶向调控 AD 病变部位的细胞和微环境调控三大类，综述了近年来纳米技术在 AD 治疗中的最新进展(图1)，并依照团队前期提出的 “六步级联”脑靶向传递策略—“CRITID” (Adv Sci, 2021, 8: 2004025)，重点介绍了最新的满足“CRITID”递送需求的 AD 病灶靶向纳米递送系统的设计。最后讨论了纳米技术用于 AD 靶向药物递送所面临的挑战并展望了未来的发展方向。

图1 AD 靶向治疗纳米技术示意图。

总结展望

尽管部分纳米药物已在临床前阶段显示出良好的抗 AD 效果，但距离临床应用仍有很长的路要走。主要待进一步解决的问题如下：1) BBB 仍然是脑部靶向药物递送的主要挑战；2) 更具有代表性的临床前 AD 动物模型的缺乏阻碍了 AD 靶向治疗纳米药物的发展；3) AD 发病机制的多样性和复杂性极大限制了AD的治疗疗效；4) 纳米药物的安全性是其在临床转化的一个关键问题；5) 纳米药物在脑部代谢过程的研究对于 AD 的治疗至关重要，但目前研究较少。总之，虽然面临上述诸多问题，但可以相信，随着未来对 AD 发病机制的进一步研究和纳米技术及相关学科的发展，纳米技术必将为 AD 的靶向治疗带来重大突破。

原文链接：https://doi.org/10.1039/D3QM00493G