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《药学学报》编委、四川大学华西药学院高会乐教授团队，以封面文章在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2023年8期上发表了一篇关于敏化光热治疗的新型递药系统研究性文章。

光热疗法（PTT）作为一种具有广阔应用前景的新兴疗法，通过光热转换产生局部热疗，利用癌细胞与正常细胞的耐热性差异在高温下杀死癌细胞，避免对周围正常细胞产生明显的副作用。但由于光热分布不均匀，近红外光的穿透性有限，其临床应用仍受到极大的限制。同时，PTT过程中，热休克蛋白（HSPs）在癌细胞重应激性过度表达，这可能导致细胞的耐热性。因而，为了克服PTT耐性，针对HSPs已经提出了不同的策略来提高温和PTT效率，如HSPs小分子抑制剂、HSPs小干扰核糖核酸（siRNA）、抑制ATP产生。然而，这些小分子抑制剂大多表现出水溶性差、毒性高、非靶向性和快速代谢，与此同时，siRNA的递送也存在一些挑战，例如循环稳定性、易变性、易酶解、不可控释放、载体正电性，从而限制了靶向HSPs治疗的临床转化。

另一方面，在氧化应激、热休克、缺氧、内质网应激、葡萄糖饥饿等各种应激下，细胞会在细胞质中形成mRNA和RNA结合蛋白的组装体，即应激颗粒（SGs），以调节蛋白表达和细胞活力。有趣的是，PTT过程中也会诱导SGs的形成，进而调节蛋白翻译以促进细胞热疗后的生存。因而，抑制SG 形成是一种使肿瘤细胞对PTT敏感的新策略。ISRIB 是一种有效的选择性PERK 信号小分子抑制剂，可有效逆转eIF2α的磷酸化，从而抑制SGs的形成。此外，ISIRIB不仅可以抑制SGs的形成，还可以防止获得干细胞样表型，从而防止适应性治疗耐药和转移扩散。换句话说，ISRIB是PTT的潜在致敏剂，可以抑制原发性肿瘤及其转移。

目前，纳米材料可以通过增强的通透性和滞留（EPR）效应被动积累于肿瘤部位，但由于肿瘤微环境的复杂性如肿瘤异质性、血流和基质变化，EPR效应功效具有一定的局限性。与肿瘤相关标记物不同，酸性是肿瘤发展和进展的标记物和预测因子，已广泛用于肿瘤靶向成像和治疗。pH(低)插入肽(pHLIP)是一种由35个氨基酸组成的pH敏感肽，它使共轭的纳米载体能转运到细胞内，促进pH驱动的主动靶向。基于此，本研究构建了基于中空介孔硫化铜纳米颗粒(HCuS)的pH驱动的主动靶向给药系统(IL@H-PP): 1)HCuS作为PTT剂和Cu2+源诱导ICD并重塑肿瘤免疫抑制微环境; 2)包载ISRIB以抑制SG形成，致敏PTT; 3) PEG-pHLIP表面修饰促进pH驱动靶向释药; 4)吸附月桂酸(LA)实现光热响应性控释。至此，本研究的联合治疗策略采用了pHLIP提高纳米药物在肿瘤部位的蓄积，NIR光照射下实现PTT以及ISRIB的热响应释放，释放的ISRIB抑制SGs形成以敏化PTT，诱导强烈的免疫原性细胞死亡，并协同铜离子介导的肿瘤相关巨噬细胞复极化诱导强有效的抗肿瘤免疫反应，最终实现抑制原发性乳腺癌的进展以及脑转移。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.11.003