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药物递送效率低是造成肿瘤化疗治疗效果差的重要原因，而粒径深刻影响纳米药物在肿瘤中的渗透和滞留能力。相对而言，小粒径纳米粒在肿瘤中的渗透性更强，但其更容易被肿瘤排出，滞留性不如大粒径纳米粒。因此，刺激响应性可聚集策略有望增强小粒径纳米粒在肿瘤中的滞留从而提高药物递送效率。四川大学高会乐教授课题组前期构建了一系列酶和pH响应的可聚集纳米粒用于脑肿瘤和乳腺癌的靶向药物递送，显著提高了药物的肿瘤内分布（ACS Nano 2016，ACS Appl Mater Inter 2017 ，Nano Lett 2019，ACS Cent Sci 2020，Biomaterials 2021，Small 2022）。然而，纳米粒的自聚集依赖多个纳米粒在肿瘤中的相邻分布，这大大限制了自聚集的效率，并且进入肿瘤中未能形成聚集体的单个纳米粒，仍然易被肿瘤排出，其滞留能力仍被限制。靶向肽的修饰能够提高肿瘤细胞对纳米粒的选择性摄取，研究发现，热休克蛋白70（Hsp70）在胶质瘤细胞膜上高表达，而在正常细胞膜上低表达。基于此，四川大学高会乐课题组在Small上发表相关研究，开发了一种靶向Hsp70的酸响应可聚集金纳米粒以提高药物递送效率，并与PD-1抗体联合治疗脑胶质瘤。 

该研究将2,3-二甲基马来酸酐（DA）和Hsp70的靶向肽TPP连接到金纳米粒上，并通过酸敏感键负载阿霉素（DOX），得到载药纳米粒（D-A-DA/TPP）。在胶质瘤弱酸性基质或酸性溶酶体中，该纳米粒表面β-羧酸酰胺键部分水解，暴露纳米粒表面部分氨基，形成带有混合电荷的纳米粒，静电吸引形成纳米粒聚集体，抑制肿瘤外排从而增强滞留。此外，纳米粒还能通过靶向肽TPP与胶质瘤细胞膜上的Hsp70结合，促进选择性摄取。通过酸响应的聚集策略和靶向肽TPP的主动靶向作用，互为补充，能够协同地提高药物递送。同时，纳米粒上DOX在酸性条件下释放后，能够引起胶质瘤细胞免疫原性细胞死亡，提高抗原呈递。此外，与PD-1抗体联用后，能进一步地激活T细胞，提高机体的免疫水平，通过化疗与免疫疗法结合协同提高抗肿瘤效果。该研究为提高粒径可变纳米粒的药物递送效率，以及设计更有效的胶质瘤治疗策略提供了一定的参考。

四川大学华西药学院20级博士研究生谢柔为本论文第一作者，高会乐教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/smll.202300570