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《药学学报》英文刊编委、四川大学华西药学院高会乐教授团队，在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2023年第5期发表了一种基质金属蛋白酶2（MMP-2）响应性级联靶向脂质体用于乳腺癌免疫治疗的研究：通过MMP-2响应性双靶向脂质体贯序递送PD-1/PD-L1阻断肽和IDO抑制剂用于乳腺癌免疫抑制微环境重塑（Sequential delivery of PD-1/PD-L1 blockade peptide and IDO inhibitor for immunosuppressive microenvironment remodeling via an MMP-2 responsive dual-targeting liposome）。
如今，随着癌症免疫治疗特别是免疫检查点阻断剂（immune checkpoint blockers，ICBs）取得显著疗效，肿瘤学领域发生了革命性变化。然而，肿瘤中存在的多种免疫逃逸机制使得单独使用ICBs并不能达到理想的治疗效果。肿瘤细胞过表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO-1)，IDO-1可降解色氨酸并产生一系列毒性犬尿氨酸代谢物，介导细胞毒性T细胞和NK细胞的功能抑制，调节性T细胞和髓源性抑制细胞的生成和激活，促进免疫耐受，与癌症预后不良有关。已有研究证明，单独使用IDO-1抑制剂并不能达到有效的抗肿瘤疗效。因此，通过将IDO-1抑制剂与ICBs联合应用可克服单一疗法的不足，以达到更好的免疫治疗效果。此外，如何高效低毒地实现药物的体内共递送，仍面临巨大挑战。
基于此，高会乐教授课题组前期利用MMP-2识别多肽序列（GPLGVRGD）为桥连，构建了一种MMP-2响应性自递送纳米粒（adfm.202003499），用于光敏剂二氢卟吩e6和二甲双胍的体内共递送，实现了高效低毒的抗乳腺癌光动力免疫治疗。在此研究基础上，本文构建了一种MMP-2响应性肿瘤级联靶向脂质体(NLG919@Lip-pep1)。将具有肿瘤部位 PD-1/PD-L1 及 PD-1/PD-L2 通路靶向性的拮抗多肽 AUNP-12串联至 GPLGVRGD，进一步将其与脂质材料 DSPE-PEG2000相连后，通过包载 IDO-1 抑制剂NLG919，制备为智能反应式给药系统。该递药系统进入体内后，会在EPR效应和AUNP-12的介导下，首先靶向肿瘤组织中高表达PD-L1的细胞；同时肿瘤部位MMP-2过表达触发AUNP-12解离，从而实现对PD-1信号通路的精确阻断，恢复T细胞活性，暴露的二级靶向模块-VRGDC-NLG919@Lip可介导肿瘤细胞精准靶向，进一步缓解了免疫抑制微环境。
该文为乳腺癌靶向给药提供了一种高效、低毒、简单的智能响应式给药系统，能够有效地拯救和激活机体的抗肿瘤免疫反应，进而为转移性乳腺癌的有效治疗提供了一种具有潜在吸引力的范例。
