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无载体纳米药物因其易制备、载药量高、能提供“All-in-one”平台等优点近年来得到关注。然而，无载体纳米药物的固有缺陷，如稳定性差、缺乏主动靶向功能等，影响其在体内的递送和释放效率，从而降低其治疗效果。基于此，本文综述了近年来采用不同的策略，包括优化其理化性能和通过外部修饰改性等，来提高无载体纳米药物在体内递送和释放效率，进而增强抗肿瘤效果。最后，展望了无载体纳米药物面临的挑战与未来的发展前景。
载体辅助药物递送系统(CDDS)由于提高了治疗药物的生物稳定性、生物利用度等优点而被广泛应用于癌症治疗。目前，已有多个CDDS（如Doxil®和Genexol-PM®)已进入临床，然而由于其载药量低、载体存在潜在系统毒性等问题影响其治疗效果。
无载体纳米药物具有高载药能力、几乎不使用惰性载体材料、制备方法简单且绿色等优点，近年来引起了研究者的广泛关注，其中Theralux®、Panzem®-NCD等多种无载体纳米药物已进入II期临床试验。虽然无载体纳米药物在肿瘤治疗领域取得了一定的进展，然而其在体内递送过程面临的诸如血液屏障、细胞屏障等问题严重影响其治疗效果，进而限制其临床转化。目前，针对递送过程中存在的屏障，大量研究致力于采用不同策略，如赋予具血液长循环功能的细胞膜、PEG分子等或选择本身具主动靶向功能的药物提高细胞的摄取效率等，提高无载体药物递送和释放效率，进而增强疗效。因此，本综述基于近几年的研究，对提高无载体纳米药物递送和释放效率的策略进行了相关总结，着重于优化其理化性能和外部的修饰改性等方面。最后，对无载体纳米药物临床转化面临的挑战和未来的发展前景进行了展望。
图1. 提高无载体纳米药物体内递送和释放效率策略的示意图。
首先，基于无载体纳米药物的理化性能对递送和释放效率的影响进行了总结。通常，纳米颗粒的大小和形貌会影响其在静脉注射后的体内传递过程，如血液循环、在肿瘤部位的渗透和滞留等。因此，本部分概述了粒径和形貌对无载体纳米药物的递送和释放效率的影响。在优化形貌方面，主要从药物的比例、制备方法两方面进行；优化粒径方面，主要从调控药物分子间作用力以及对药物修饰改性等方面进行。最后，总结了影响无载体纳米药物递送和释放效率的其他因素，如药物特殊结构成分、连接药物分子的连接子类型和长度等。
虽然通过优化无载体纳米药物理化性能可在一定程度上提高其递送和释放效率，但是由于无载体纳米药物大部分都是依靠非共价相互作用来驱动自组装，这些弱相互作用导致无载体纳米药物稳定性差，难以保证足够的血液循环时间。此外，无载体纳米药物通常通过EPR效应在肿瘤部位积聚，这种被动靶向策略导致到达肿瘤部位以及被细胞内化的无载体纳米药物含量不足。即使被细胞内吞后，无载体纳米药物如不及时释放，会进一步降低药物被细胞内化后的治疗效果。
因此，接下来，本文针对以上递送和释放过程中存在的问题，总结了包括提高无载体纳米药物稳定性延长血液循环、赋予主动靶向功能和响应胞内微环境化学键来增强细胞的内化和释放效率等方面的研究工作。对于延长无载体纳米药物血液循环时间和避免不良聚集的策略主要是通过引入聚合物（如PEG、壳聚糖、PDA、PVA等）、小分子（单宁酸与FeIII、伊文思蓝）以及红细胞膜；提高其内化效率的策略主要引入活性靶向分子，包括聚合物（如透明质酸、靶向分子修饰的PEG等）、小分子（如叶酸、生物素、甲氨蝶呤、乳糖酸等）、生物活性物质（如HER2配体、RGD、AS1411配体等）和肿瘤细胞膜等；加速胞内药物释放的策略主要是通过引入响应肿瘤微环境的化学键如酯键、二硫键、P-O键等或引入响应外源性刺激包括热、光、超声波或磁场等分子来削弱药物的分子间作用力或破坏纳米药物的结构以达到释放目的。
最后，对无载体纳米药物进入临床转化存在的主要挑战如药物早泄、难以精准控制药物比例、难以实现产业化等进行了总结，并对未来的发展方向进行了展望。希望通过本综述可以为发展和设计具有优异功能的无载体纳米药物提供参考。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.06.035