基因组三维结构研究是当前基因调控领域的研究热点。在过去10年里，4D Nucleosome等研究项目的实施，虽然详细阐明了基因组三维结构的折叠机理及其分子调控机制，并且发现了基因组局部结构的变化可以影响相关基因的转录与表达，但对基因组三维结构的生物学功能却还不清楚。具体来说，基因组的三维结构对于基因转录是否存在一个普遍性的调控机制还不为人知。

7月24日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所生物医学光学与分子影像研究中心董鹏研究员等，与美国霍华德∙休斯医学研究中心/珍利亚研究所 (HHMI/Janelia Research Campus) Zhe Liu等合作，在Nature Genetics上发表了题为 “Cohesin prevents cross-domain gene co-activation”的研究成果。该研究发现了黏连蛋白复合体 (Cohesin complex) 可以通过控制三维基因组的折叠来阻止跨结构域基因共转录，从而揭示了基因组三维结构参与基因转录调控的普遍性作用机制。

论文上线截图

该研究通过结合单细胞RNA测序和单细胞染色质可及性测序(ATAC-seq)，发现Cohesin复合体的缺失，除了会显著影响基因组的折叠，还会促进不同开放染色质结构域之内基因的共表达(Co-activation)和染色质结构域之间的协同开放（Chromatin co-accessibility）。基于此结果，研究者提出了“基因组三维结构参与基因转录共调控”的科学假设。该研究进一步利用基于内含子顺序杂交(Intron seq-FISH)的空间基因组学方法、单分子定位超高分辨率成像和活细胞单分子示踪等技术，在全基因组和染色体水平上验证了上述科学假设。

新的基因调控方式——基于染色质折叠和共享转录调控机器的基因共调控模式

与经典的增强子——启动子相互作用调控基因表达的方式不同，这是一种全新的基因调控方式。在结构上，这种调控方式是相关基因通过空间聚集实现相关基因的转录共调控；在功能上，转录共调控并不影响基因的表达量，但是调控相关基因在同一细胞中表达的关联程度。传统的生物化学和基因组学方法很难检测到这些细微的差异，而单细胞分析技术和超高分辨率成像方法为解决这些问题提供了新的选项。

董鹏研究员为本文的第一作者兼通讯作者，Zhe Liu为本文的共同通讯作者。该项研究得到了HHMI/Janelia Research Campus的Zhe Liu实验室、斯坦福大学Howard Y. Chang教授实验室和加州大学尔湾分校Arthur D. Lander教授的技术支持，在国家自然科学基金委、科技部重点研发计划和深圳市医学专项等经费的资助下完成。