近日，杭州医学院梁广、陈凌峰课题组在药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry杂志（中科院一区TOP）在线发表了题为Discovery of LC-MI-3: a potent and orally bioavailable degrader of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 for the treatment of inflammatory diseases的研究论文。论文报道了一种用于治疗炎症性疾病的新型IRAK4降解剂，为脓毒血症、银屑病等急慢性炎症的治疗提供了新的候选分子。本论文的共同第一作者为杭州医学院药学院副研究员陈凌峰、硕士研究生罗瑞祥、马琳和许颖。通讯作者为杭州医学院梁广研究员和陈凌峰副研究员。该工作受到国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金杰出青年项目以及上海市药物靶标发现及递送前沿科学研究基地项目等支持。该项工作发表后入选了杂志当期的Supplementary Cover。

前期，陈凌峰团队开展了系列靶向TLRs通路中关键蛋白分子的研究工作（J Med Chem, 2019, 62(11):5453-5469；J Med Chem, 2020, 63(22):13316-13329；Drug Discovery Today, 2018, 23(6):1187-1202），证明了干预MD2-TLR4-MyD88-IRAK4信号轴可以治疗脓毒血症、糖尿病等炎症性疾病。

Toll样受体（TLRs）信号通路在免疫反应中扮演着关键角色，其信号异常与多种炎症、免疫疾病相关。TLRs下游主要通过myddosome炎症小体（MyD88/IRAK4/IRAK1复合物）传导炎症相关信号。其中，IRAK4作为myddosome炎症小体的关键组分，能够介导激活下病的重要靶点。而近年来研究发现IRAK4同时具有催化和支架功能，常规的激酶抑制剂只能干预IRAK4的激酶催化功能，而无法影响其在myddosome的支架作用，导致现有的激酶抑制剂治疗效果不佳。

研究人员通过分析IRAK4激酶抑制剂JH-I-25与靶标的结合模式，合成了一系列针对IRAK4的蛋白降解靶向嵌合体分子，其中化合物LC-MI-3在细胞水平对IRAK4具有最佳的降解效果。与激酶抑制剂JH-I-25相比，LC-MI-3在细胞水平能通过同时抑制TLR下游MAPK和NFκB通路的激活，从而发挥更强的抗炎效果。KINOMEscan激酶谱和蛋白质谱实验分析发现LC-MI-3针对IRAK4靶标具有高度的选择性。

研究人员在动物水平评估了LC-MI-3在TLRs介导炎症疾病模型中的疗效。LC-MI-3在LPS（TLR4激动剂）诱导的急性肺损伤小鼠模型中表现出对IRAK4支架功能的干预作用。与JH-I-25相比，LC-MI-3能更好地抑制炎症因子的表达与分泌，从而缓解小鼠的肺部水肿和损伤。在LPS诱导的脓毒血症模型中，LC-MI-3处理组小鼠相较于JH-I-25处理组也具有更高的生存率。此外，在咪喹莫特（TLR7激动剂）诱导的银屑病模型中，口服LC-MI-3能显著逆转小鼠的背部皮肤红肿、角质增生、皮肤增厚等症状，从而发挥优于IRAK4抑制剂的疗效。

综上所述，该工作为TLRs信号通路相关的急慢性炎症提供了全新的候选分子，为干预激酶非酶活功能提供了理论基础，同时也为蛋白靶向降解剂治疗非肿瘤疾病提供了重要依据。

封面大意：化合物LC-MI-3通过干预IRAK4支架功能，破坏炎症小体组装发挥抗炎作用

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.4c00181