乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具有肿瘤体积大、侵袭性和转移性强、异质性高、复发率和致死率高等特点，其中三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）由于缺乏雌激素受体、雄激素受体和孕激素受体，因此不能用常规的乳腺癌靶向药进行治疗，目前主要采用手术切除并辅以化疗和放疗进行治疗，然而易产生耐药性，导致肿瘤转移从而使临床治疗效果不佳，急需寻找新的治疗途径。物理疗法作为一种快速发展的新策略，有望替代或补充传统癌症治疗方法。其中，旋转磁场（Rotating magnetic field，RMF）作为一种非侵入性治疗方法备受关注，在部分临床晚期癌症患者治疗中展现出巨大潜力。然而，由于磁场参数和样本种类的不同，导致产生的生物学效应也大相径庭，从而阻碍了磁场的临床应用。因此，开发具有丰富参数和安全性的RMF设备至关重要。

细胞骨架是维持细胞形态和提供内部组织支持的关键，对来自外部环境的机械刺激非常敏感。纤维状肌动蛋白（F-actin）作为细胞骨架主要组成成分，在肿瘤细胞的粘附与转移中发挥着关键作用。已有研究表明，磁场能够影响细胞内的肌动蛋白。卷曲螺旋结构域蛋白（Coiled-coil domain containing，CCDC）在细胞骨架形成以及肌动蛋白的聚合中发挥关键作用，其与TNBC的关联引起了研究人员的兴趣。因此，探究RMF是否能通过细胞骨架相关基因CCDC来抑制TNBC的转移，有望阐明RMF抑制肿瘤发展与转移的潜在分子机制。

西北工业大学生命学院尹大川教授、张辰艳副教授团队研究发现旋转磁场通过下调F-actin相关基因CCDC150的表达，进而影响TGF-β1/SMAD3信号通路来抑制三阴性乳腺癌的发生和发展。相关成果近期以“Gradient Rotating Magnetic Fields Impairing F-Actin-Related Gene CCDC150 to Inhibit Triple-Negative Breast Cancer Metastasis by Inactivating TGF-β1/SMAD3 Signaling Pathway”为题发表于Research。

为了探究RMF在细胞水平对TNBC的抑制机理，研究团队首先研制了一套新型的RMF细胞培养装置。实验结果显示，RMF干扰了肿瘤细胞内F-actin的形态分布。随后，根据磁场模拟结果，研究团队通过实验筛选确定了最佳的磁场参数条件为0.41 T和5 Hz。在RMF最佳参数条件下处理后，MDA-MB-231细胞的铺展面积和极化系数显著增加（图1）。随后的细胞功能实验表明，在最佳参数条件下，RMF能够显著抑制多种TNBC细胞的迁移、侵袭和划痕愈合能力。

图1 RMF细胞培养装置及其对TNBC细胞骨架和转移能力的影响

通过进一步利用转录组测序（RNA-seq）技术并结合TCGA数据库以及细胞骨架相关基因数据集，研究团队通过交叉筛选发现在TNBC中，CCDC150是响应RMF的关键细胞骨架相关基因。通过进一步生物信息学分析和表达检测，证实了CCDC150与细胞骨架F-actin的组成密切相关，并且CCDC150的高表达与TNBC的发生发展呈正相关（图2）。

图2  CCDC150表达与TNBC的相关性 

进一步在动物水平上检测了RMF对TNBC发展和转移的影响。团队在RMF细胞培养平台的基础上设计了一种新型的RMF动物处理装置，通过仿真和实验测试发现，RMF动物处理装置能够满足多种体内实验的需求并保障安全性。发现沉默CCDC150和RMF暴露都降低了裸鼠肿瘤的重量和体积，证明两种处理方式都抑制了TNBC的发展。同时病理切片和生化分析发现，两种处理方式都抑制了TNBC的远端肝转移，并且未对裸鼠其他脏器造成损伤（图3）。 

图3  RMF暴露或CCDC150沉默对TNBC肿瘤原位生长的影响

为了探究RMF暴露和CCDC150沉默如何抑制TNBC发展和转移的潜在分子机制，研究团队筛选出了与CCDC150直接相互作用的下游靶基因TGF-β1。通过蛋白印迹实验发现，CCDC150对TGF-β1/SMAD3信号通路的激活至关重要。进一步研究表明，RMF处理下调了F-actin相关基因CCDC150的表达，导致TGF-β1/SMAD3信号通路失活，从而抑制了TNBC的发展和转移（图4）。

磁场在恶性肿瘤的临床治疗中日益受到关注，该研究设计了新型的RMF细胞培养装置和RMF动物处理装置，旨在探索磁场抑制肿瘤的潜在机制。研究结果表明，RMF可能通过调节细胞骨架中F-actin的重组来抑制TNBC细胞的转移。RMF暴露抑制了F-actin相关基因CCDC150的表达，导致TGF-β1/SMAD3信号通路失活，从而显著抑制了TNBC裸鼠肿瘤的生长和远端肝转移。这项研究揭示了RMF作为一种非侵入且安全性能良好的新型物理治疗方法，在恶性肿瘤的治疗中具有良好的临床应用潜力，而CCDC150有望作为治疗TNBC的潜在靶点。