尽管结构生物学和计算化学的发展大大促进了小分子抗病毒药物的研发, 但是要做到“指哪打哪”的真正精准设计, 依然存在一定的难点。例如病毒蛋白靶标的极易突变、蛋白互作界面的诱导契合效应、构象的柔性等, 导致配体结合位点难以预测; 一些金属离子依赖型病毒蛋白, 配体与之结合所需要的配位作用是态的多方参与 (蛋白、核酸、金属离子) 的过程; 当前前沿的共价结合策略, 其共价键的形成也往往是多方协

作的过程。AI 技术在药物研发领域的驱动作用尚处于起步阶段。

      抗病毒药物化学研究需要“致广大而尽精微”, 优秀的研究者应“无所不用其极”, 不仅要不遗余力地学习并运用最先进的药物设计策略与技术, 要善于将经典策略用于新场景中抗病毒药物的研发, 例如多靶标策略在发现广谱抗耐药抗病毒药物方面常用常新];更要注重整合与集成式创新, 例如 DNA编码库与共价结合的整合、PROTAC 与分子胶的结合、DNA 编码库与动态组合化学的集成、自组装与蛋白降解的融合等。可以坚信整合创新也必将是抗病毒药物领域的极具前景的研究范式。作为信息化、智能化时代的药物化学研究者, 除了做到以上几点, 更要实时总结复盘实践经验, 用于指导新一轮实践, 形成知行合一的闭环, 是药物研发的精进之道。例如抗病毒药物化学“三易”原则, 即不易 (保守位点、优势结构、成药参数)、变易 (构象灵活、新颖骨架、全新机制)、简易 (最小修饰、热点残基、模块反应), 毕竟抗病毒药物研发是策略、技术与经验紧密融合的系统性工程。