白癜风是一种色素脱失疾病，其主要病理特征是皮肤黑色素细胞功能丧失，无法正常分泌黑色素，导致皮肤表 层出现白斑。通俗地说，就是白癜风患 者体内的黑色素细胞受损了。多肽药物合成技术已日臻成熟，但 人体内的酶容易将多肽降解，多肽在体内停留时间过短是阻碍多肽成药研发的关键。湖南大学生命医学交叉研究 院史俊峰教授课题组发现了一种类似“乐高”的可自动组装的多肽分子，其形成的类似果冻的凝胶能极大提高其 在人体内的停留时间。该多肽能激活 黑色素生成通路并有效治疗白癜风。

        近日，这一成果发表在 上，湖南大学生命医学交叉研究院硕士 研究生朱辞和博士研究生李婷婷为第 一作者，史俊峰为通讯作者。

找到调控黑色素细胞的“路”

        白癜风是一类较为普遍的疾病，其 全球发病率为 0.5%至 2.0%。据统计， 我国目前约有 3000 万白癜风患者，其 中青壮年为首要发病人群。“那些标榜有各种秘方、偏方的白癜风医院大多缺乏有效药物。”史俊峰说，目前美国食品和药物管理 局、欧洲药品管理局都未批准任何用于治疗白癜风的特效药物。临床上对于白癜风的治疗可分为光照治疗、手术治疗和局部治疗，但其副作用大且易复发。因此，开发新的药物治疗白 癜风至关重要。

        黑素皮质素受体(MCR)是一种G 蛋白偶联受体，共有5个亚型 (MC1R-MC5R)，分别调控不同的生 理功能。其中 MC1R 与皮肤和毛发色 素沉着密切相关，因此 MC1R 是白癜风治疗的潜在靶点。MC1R 与促黑素细胞刺激素 MSH结合可刺激黑色素细胞，通过一系列级 联反应合成黑色素。但 MSH 有三个亚 型，单个亚型可同时调控几个 MCR 成 员，不具备特异性。因此，开发一种能专门调控 MC1R 的药物非常关键。

“MSH 不光可调控色素生成，还可 以调控食欲、性欲、免疫等生理活动， 其调控机制复杂、不够‘专一’。我们要 做的就是找到一条调控 MC1R 的专属 通路，让药物精准‘带路’去治疗白癜 风。”史俊峰说。合作研究团队在前期工作中发现 γ-MSH 类似物在 MC1R 上有较好的选择性和效率。可惜的是，该线性多肽 容易降解，半衰期短，一般不足30分钟便有了药效，难以成药。

发现能自组装的“乐高”多肽

        多肽是蛋白质水解的中间产物。 人体内的酶可以降解多肽，其稳定性差是限制多肽成药的关 键原因。截至 2020 年底， 全球市场上约有 80 多种 多肽药物，其中很大一部 分靶点是针对 G 蛋白偶 联受体家族。“G 蛋白偶联受体家 族的成药可能性很大，我 们一直在有针对性地关 注它。”史俊峰说，在开展 了大量实验的基础上，课题组偶然发现 了一种多肽 MC1R 激动剂，它能够在 生理条件下自动组装并形成凝胶。激 动剂是相对于抑制剂而言的，它是一 类能够增强活性的分子。

多肽 MC1R 激动剂的功能，就是激活 MC1R 并使其合成更多的黑色 素。“这些激动剂能够像自动组装的乐 高(砖头)一样，自发驱动组装形成新 的具有特定结构的聚合物(大房子)。” 史俊峰说，人体的酶可以降解单个多肽 分子，但当多肽自动组装后，它就好比从一根筷子变成一捆筷子，酶也就“折 不断”一把筷子。

        在细胞层面验证药物功能后，团队 成员朱辞和王卓乐半夜赶往屠宰场获取刚屠宰的猪皮进行实验。结果发现， 该激动剂特异性结合 MC1R 后，通过上调酪氨酸酶活性、酪氨酸相关蛋白和酪氨酸酶的蛋白表达水平促进黑色素的生成。在猪皮及小鼠皮肤上均能有效促进黑色素生成，且凝胶制剂比游离 多肽分子具有更好的药效。

史俊峰(左一)和团队成员开展相关实验。