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原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.est.3c01664
文章信息
第一作者：陈炳锋
通讯作者：钱海丰 教授
通讯单位：浙江工业大学
https://doi.org/10.1021/acs.est.3c01664
亮点
• 通过大数据结合深度学习，表征了全球微生物中AMP生物合成潜力。
• 讨论分析了抗菌肽抗性基因在全球的分布模式。
• 系统量化了抗菌肽抗性基因对人类健康的潜在威胁。
研究进展
抗生素耐药性的病原体流行加剧了临床感染的治疗的难度，严重威胁着人类健康。因此，迫切需要创制新型抗菌药物。抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）因其丰富的多样性和广谱的抗菌活性成为克服抗生素耐药性危机新型的抗菌药物。AMP存在于所有生命中。目前临床试验中近40%的抗菌肽源自人类，引起了人们对抗菌肽耐药性的演变及可能导致对人体内源性免疫的抗性的担忧，从而增加对人类健康的威胁。因此，从生物体，特别是具有巨大系统发育和功能多样性的微生物中挖掘AMP需要谨慎。尽管与传统抗生素相比，抗菌肽的药效学和杀伤机制不利于耐药性的进化，但抗菌肽在环境中的普遍存在可能为驱动耐药性提供强大的选择压力。迄今为止，尚未在全球生境尺度对抗菌肽的多样性和宿主以及抗菌肽耐药性潜力进行研究。
本研究结合深度学习，分析来自于不同生境中的52，515个宏基因组组装基因组（MAGs），表征了全球微生物中AMP生物合成的潜力，同时系统量化了每个耐药性决定因素（人类可及性、流动性和人类致病性），并计算对人类健康的风险。
图1 抗菌肽（AMPs）及其宿主的全球分布模式
研究进一步基于深度学习预测, 从四种主要生境（水生、陆地、人类和工程生境）中识别出4364个潜在的AMPs，长度分布在21~50个AAs之间（图1）。携带AMPs的宿主种类繁多。在门水平上，4种生境中的AMPs宿主组成差异较大。厚壁菌门（Firmicutes）是人类肠道微生物群中常见的菌群，也是人类相关生境中AMPs主要宿主（53.21%）。变形杆菌门（Proteobacteria）则是工程生境（27.71%）、水生生境（24.80%）和陆生生境（20.97%）的AMPs主要宿主。在物种水平上的分布格局表明，大多数宿主在生境中具有特异性，只有少数物种在两个或多个生境中共享。
图2 抗菌肽抗性基因的全球分布模式
从4434个MAGs中共鉴定出129个抗菌肽抗性基因（AMPRGs）。其中76个基因仅对一类AMP具有抗性，而53个基因可对多种AMP具有抗性。AMPRGs的相对丰度因生境而异，除建筑环境和人体皮肤外，所有亚生境的AMPRGs相对丰度普遍较低（图2）。除了colistin和polymyxin B类抗菌肽的抗性基因在建筑环境和人体皮肤上占主导地位外，对多种AMPs的多耐药抗性基因在亚生境的相对丰度最高。根据样本采样位置的人口密度，我们将所有样本分为高人口密度组和低人口密度组发现，几乎所有AMPRGs都在高人口密度环境中检测到。高人口密度环境中AMPRG的相对丰度显著高于低人口密度环境。这些结果表明，人类活动可能导致AMPRGs的相对丰度和多样性增加。
图3 抗菌肽抗性基因的宿主和移动性
γ-变形杆菌纲（Gammaproteobacteria）是AMPRGs的主要宿主。肠杆菌科（Enterobacteriaceae）携带最多的AMPRGs（图3）。一些AMPRG类型倾向于由特定细菌携带，在物种水平上显示出宿主特异性模式。例如，bacitracin类耐药基因的宿主几乎都是肠杆菌科。γ-变形杆菌纲携带的MGEs所占比例较大（63.4%）。根据细菌基因组中相关MGEs的结果，在129个被评估的AMPRGs中，75个具有生境中潜在移动能力。大多数可移动AMPRG只在少数细菌物种中共享，且主要共享于γ-变形杆菌纲内。这表明每个AMPRG在不同细菌物种之间只有少数转移事件，这可能是生态屏障的结果。
图4 抗菌肽抗性基因对人类健康威胁的评估
本研究基于人类可及性（HA）、可移动性（MO）、人类致病性（HP）3个指标对抗菌肽抗性基因进行风险评估（图4）。风险指数（RI）=HA×MO×HP。人类致病性和可及性指标覆盖了75%以上的AMPRGs，一半以上具有潜在的移动性。最终，根据我们的评估框架，44.96%的AMPRGs对人类健康构成健康威胁。我们将所有AMPRGs根据其风险进行排名，并将风险> 0的AMPRGs分为四类（Q1：前25%，Q2：25-50%，Q3：50-75%，Q4：后25%）。多重AMP和polymyxin B类耐药基因在4个风险等级中分布广泛。
我们的研究提供了AMP在全球微生物组中的生物合成潜力，这有助于AMP资源的挖掘，并最大限度降低对内源性宿主防御产生抗性的风险。显然，低水平的AMP抗性和AMPRGs水平转移的潜在系统发育障碍并不意味着我们可以忽略它的健康风险。提前启动对AMP抗性风险的研究，防止未来出现对抗菌肽的耐药性。也只有这样，我们才能避免抗生素耐药性的教训。