文献分享：Nuclear factor I-C overexpression promotes monocytic development and cell survival in acute myeloid leukemia

过表达核因子I-C可以促进单核细胞发育并在急性髓系白血病中促进细胞存活

（22级硕士邹艾伶）

本篇文献于2023年发表于leukemia。通讯作者是来自卡迪夫（Cardiff）大学药学院癌症与基因学系的Alex Tonks教授，他们团队的主要研究方向是影响造血(血细胞)发育的异常，导致血液系统恶性肿瘤(血液癌)，以及治疗急性髓系白血病（AML）的新靶点、生物标志物和潜在药物靶点的确定。

核因子I-C（Nuclear factor I-C, NFIC）属于NF-1家族，该家族含有四个高度相关但不同的成员，分别是NFIA、NFIB、NFIC、NFIX，它们都是二聚的DNA结合蛋白，该家族的功能是作为细胞转录因子和腺病毒DNA的DNA复制因子。NF-I家族在哺乳动物的各种组织和器官的发育中发挥重要作用，但是NF-1家族在造血系统或AML中的作用却被甚少报道过，目前已有的研究发现在AML中NFIA会与CBFA2T3形成融合基因；NFIA还在红系发育中起着重要作用；此外，NFIX也被报道在粒系发育中发挥作用，所以本篇文章旨在探究NF-1家族中的NFIC在造血和AML中会扮演什么样的角色？

图1 本篇文献首先用WB检测说明NFIC在正常CD34+的HSPC表达很低，但在大多数AML病人和白血病细胞系中NFIC却有明显的高表达，分析疾病数据库也发现不同突变的AML中NFIC显著高于正常的造血干细胞和不同谱系祖细胞。

图2 研究者发现在正常CD34+HSPCs中过表达NFIC可以提高HSPCs的克隆形成能力，并且在缺失细胞因子的培养环境中还能提高细胞的增殖能力；此外NFIC的过表达会增强造血干祖细胞的迁移能力以及促使其偏向单核细胞分化。

图3 为进一步探究NFIC对于正常造血干祖细胞的作用，研究者采用单细胞测序进一步证实了过表达NFIC可以促使其偏于向单核细胞分化，并且通过分析过表达NFIC的单核细胞的差异表达基因，发现这些基因主要参与mTOR信号通路，癌细胞死亡和存活，能量代谢途径和氧化磷酸化，这也与所富集到的癌症和细胞死亡和细胞存活途径相对应。而IPA模型分析发现大多与细胞存活的基因在过表达NFIC后表达上调。

图4  为了探究NFIC在AML中的作用，研究者在不同AML细胞系及原代病人细胞中敲低NFIC，在分别验证敲低效果后发现NFIC对白血病细胞生长起到重要作用。

图5 同时，敲低NFIC可以提高白血病细胞G2/M期的细胞占比，诱导细胞凋亡，且凋亡增加的原因并非完全依赖于Caspase家族，而与凋亡诱导因子（AIF）有关。

图6 为进一步明确NFIC对于AML细胞的作用，研究者挑选了THP-1细胞系（人单核细胞白血病细胞系），在其中敲低NFIC，通过RNA-seq分析发现，敲低NFIC后上调基因主要富集于细胞周期、凋亡、DNA损伤与修复、表观遗传学调控基因表达相关通路；而下调基因则富集于细胞黏附以及癌症发生相关通路；其中AIF家族成员AIFM3表达上调，BCL2家族表达也发生相应变化；更有意思的是，对比小鼠胚胎细胞过表达MLL-1基因的测序结果，发现在过表达MLL-1后所上调的MLL靶基因在敲低NFIC的同时表达下调，这揭示了在THP-1细胞中NFIC与MLL信号通路存在联系。

图7 最后，为了进一步探究NFIC在AML和白血病发生中的作用，研究者们采用MLL-AF9的质粒构建白血病模型，发现转染了该质粒的细胞中Nfic的表达显著高于正常的粒单核细胞祖细胞，且敲低Nfic会抑制细胞的增殖、增加凋亡比例、抑制克隆形成能力以及促进祖细胞向髓系分化。

综上所述，本篇文献主要在正常造血和AML两个环境中探究了NFIC的作用，研究发现NFIC在正常造血干组细胞中不表达，过表达可增强克隆形成及迁移能力并使之偏向于髓系分化；而在AML细胞系及原代细胞中NFIC表达较高，敲低NFIC可抑制白血病细胞的增殖、增加凋亡比例以及改变周期，使细胞更多滞留在G2期。本篇文献在NF-1家族中发现了新的与造血有关的成员，丰富了对于AML发病机制的研究，也为白血病靶向药物的提供了一定基础。