课题组聚焦结直肠癌发生发展过程，在肿瘤表观遗传学、临床组学和转化医学等领域展开研究。先后承担国家自然科学基金资助项目10项、省部级科研基金资助项目6项、广东省自然科学基金“杰出青年”项目，参与国家重点基础研究发展计划（973项目）、国家重点研发计划等。

研究成果：首次发现DNA甲基化通过结合游离态Tubulin抑制微管聚合、在结直肠腺瘤→腺癌（CRA→CRC）的恶变过程中有重要的生物学行为，并首次鉴定出微管结合位点，为预防肿瘤发生、治疗等提供了重要的干预靶点。

课题组首次在学术界系统提出DNA甲基化调控腺瘤癌变的新机制，发现只有发生高甲基化的管状/绒毛状腺瘤才会恶变成腺癌（Gastroenterology, 2014, IF=29.4）；DNA甲基化可以通过表观遗传“沉默”抑癌基因的表达，促进正常结肠粘膜上皮细胞表现出恶性特征、并增加了肿瘤细胞的侵袭能力，是控制细胞生物学行为的关键分子事件，创新性地发现INA蛋白通过结合游离态Tubulin抑制微管聚合，发挥抑癌作用，并鉴定了其微管结合位点，为DNA甲基化具体如何促进结直肠癌进展提供科学依据（Cancer Research, 2020, IF=11.2）。

研究成果：发明了DNA甲基化检测新技术QASM，并采用该技术首次系统阐述了早期CRC的DNA甲基化特征，可运用于评估早期CRC的复发风险，为CRC的评估及预后等提供了重要的靶点。

课题组发明了一种更加准确高效的，能够检测单个DNA甲基化位点的新一代检测方法QASM（Clinical Chemistry, 2019, IF=9.3），该项技术对于DNA甲基化的检测精度缩小至2个bp，是目前该领域的国际领先技术，已获得国家发明专利授权（专利授权号201810845927.3），并入选2021年全国15个“高价值专利项目”之一，进一步推进临床转化运用。

在DNA甲基化标志物预测化疗敏感性方面，课题组在大规模的前瞻性临床研究样本中，首次发现对于错配修复基因无缺失的3期CRC患者，含伊立替康的化疗方案能够显著延长患者生存时间，证实了DNA甲基化与肿瘤的生物学行为如化疗敏感性高度相关(Clinical Cancer Research, 2016, IF=11.5; Gastroenterology, 2014, IF=29.4)。

在不需要化疗的早期结直肠癌中，课题组系统研究了DNA甲基化对早期CRC的肿瘤生物学行为，如复发转移等的调控作用。首先采用全基因组DNA甲基化扫描技术，研究团队鉴定出了4个全新的DNA甲基化位点，构建了MePEC模型，发现MePEC分数与早期CRC术后的复发转移密切相关。但这4个位点是在常规甲基化PCR技术难以检测的区域，随后本课题组采用QASM技术，成功设计了相关的临床PCR检测体系，并在国际多中心的样本中得到验证，相关的研究结果发表在肿瘤学期刊JNCI（Journal of the National Cancer Institute, 2023, IF=10.3）上，期刊配发了美国斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心癌症治疗首席科学家Romesser教授的同期评论，指出：本研究为早期结直肠癌的风险预测提供了一个全新的、高效的、可靠的检测方案，并为肿瘤的治疗提供了重要的新靶点（Journal of the National Cancer Institute. 2023;115(1):8-11）。

研究成果：从DNA甲基化的角度出发，阐释了肿瘤微环境对CRC生物学行为的影响。包括首次系统阐述了肿瘤微环境中浸润性CD8+ T淋巴细胞的DNA甲基化特征，可用于评估CRC的免疫反应，并进一步发现DNA甲基化调控微环境中的M2型肿瘤相关巨噬细胞，及其他生物学行为，如微环境的能量代谢、肿瘤化疗耐药等。

课题组以DNA甲基化为视角，探究肿瘤微环境对肿瘤生物学行为的影响。课题组首先采用经典的免疫组化进行了肿瘤浸润性CD8⁺ T淋巴细胞的评估，进而使用CD8⁺ T细胞、CRC细胞、正常结直肠上皮细胞和其它来自人体的免疫细胞的甲基化芯片数据，筛选出了CD8⁺ T细胞特异的甲基化差异位点，这些位点能高效区分CD8⁺ T淋巴细胞和其它细胞，并以此为基础构建了“CD8⁺ MeTIL”评分系统，并采用自行研发的QASM技术进行检测，在中山六院以及自北美CCFR临床队列（包括美国哈钦森肿瘤中心、梅奥诊所、西奈山医疗中心）中对CRC患者的抗肿瘤免疫特征和治疗结局进行了评估，发现CD8⁺ MeTIL可以对CRC患者进行很好的死亡风险分层（Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, IF=10.9）。

此外，课题组发现DNA甲基化不但能直接调控肿瘤细胞的生物学行为，而且能够调节肿瘤微环境中的免疫细胞。DNA甲基化引起结肠癌CSF1R的表达下调，重新表达CSF1R的CRC细胞与M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）竞争CSF1R配体，导致巨噬细胞中CSF1R活化和细胞增殖减少；而特异性阻滞剂PLX3397阻断CSF1R可以减少M2 TAMs、并增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润，有效抑制肿瘤生长和转移，提高免疫治疗的应答反应。这一发现为DNA甲基化调控肿瘤微环境、影响临床治疗的关键分子机制提供了新证据（Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, IF=10.9）。

肿瘤的生物学行为也同样受到微环境能量代谢条件的高度影响。课题组发现,在模拟禁食饮食(fasting-mimicking diet, FMD)期间，CRC细胞会从活跃增殖的状态转变为缓慢增殖状态，细胞的代谢也会明显减慢。然而，FMD的处理虽然可以显著降低细胞的增殖，但是并不能增加抗肿瘤药物的敏感性（5-FU）；FMD处理会导致肿瘤细胞进入静息状态并更容易形成持续性耐药细胞，而这一类细胞被证实是肿瘤复发和转移的重要因素。通过UMI-mRNA，本课题组发现经过FMD处理后CRC细胞，其与铁死亡相关的基因表达发生显著变化。通过实验，本课题组发现FMD联合铁死亡诱导剂及化疗可以在体内外更加有效抑制肿瘤生长。这一创新性发现提出了FMD+化疗与铁死亡诱导剂联用可以进一步增强抗肿瘤效果，为CRC治疗新策略提供了新的理论基础（eBioMedicine, 2023, IF=11.1）。

本课题组从DNA甲基化的角度出发，首次系统阐述了肿瘤微环境中浸润性CD8+ T淋巴细胞的DNA甲基化特征，以及微环境的能量改变对肿瘤化疗耐药的影响，并在大规模临床样本中，验证了以上的发现，明确了DNA甲基化的目标基因，建立了全新的、稳定可靠的检测技术，为临床转化提供了新策略、新方法。

研究成果：发现感染新冠可能会加速表观遗传时钟和端粒磨损，促进表观遗传衰老，从而可能导致新冠后遗症的出现（Nature Communications, 2022, IF=16.6）。

课题组使用 EPIC 甲基化阵列对来自232名健康个体和413名新冠患者的血液样本进行了 DNA 甲基化分析。然后使用5种之前建立的表观遗传时钟（Hannum、Horvath、PhenoAge、skinHorvath 和 GrimAge 时钟）以及端粒长度计算器（Telomere Length Estimator）对新冠患者和健康个体的全血进行表观遗传年龄的评估。结果表明，表观遗传时钟与个体的实际年龄之间存在很强的相关性。健康个体、非重症新冠患者、重症新冠患者的血液样本中，表观遗传衰老和端粒磨损的速度越来越快。此外，纵向 DNA 甲基化谱分析发现，某些患者在新冠恢复期，新冠感染所引起的表观遗传衰老的积累可能会部分逆转。这项研究结果结合其他实验室检测和临床观察，有助于识别可能会发展为重症的新冠患者以及可能出现后遗症的新冠患者，从而为他们提供更好的治疗和护理方案（Nature Communications, 2022, IF=16.6）。