新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的全球COVID-19爆发严重威胁人类健康。SARS-CoV-2具有多器官嗜性，可引起发烧、咳嗽、严重的呼吸道疾病和多器官衰竭。宿主细胞受体是病毒嗜性和引发疾病的关键决定因素【1】。但目前为止，被广泛认可的SARS-CoV-2受体仅有ACE2。而ACE2的表达相对局限在胃肠道、肾脏、心脏等器官，难以解释SARS-CoV-2的多器官嗜性【2】。另外，SARS-CoV和SARS-CoV-2都利用ACE2作为主要入侵受体，但二者在嗜性和临床特征上表现出明显的差别，这些都提示存在其他受体来介导SARS-CoV-2与宿主的相互作用【3-4】。因此，系统性分析SARS-CoV-2的宿主细胞受体谱系对于深入了解SARS-CoV-2的致病机理和药物开发都具有重要作用。
近日，实验室卢智刚/罗敏团队领衔，与徐国良院士团队以及复旦大学谢幼华团队等合作，在预印本网站bioRxiv上在线发布了一篇题为“Interaction network of SARS-CoV-2 with host receptome through spike protein” 的研究论文，基于细胞水平的配体-受体相互作用研究方法，建立了一个全基因组水平的分泌组学相互作用筛选体系。利用该系统对SARS-CoV-2的S蛋白进行系统性筛选和分析，鉴定了可以与SARS-CoV-2的S蛋白结合的一系列潜在受体，为解释和深入了解SARS-CoV-2的嗜性和致病机制提供了重要信息和线索。
研究共获得包括ACE2在内的12种表面受体。这些受体与SARS-CoV-2 S蛋白特异结合，Kd范围从12.4-525.4nM。ACE2仅结合S蛋白的RBD结构域，但其他多数受体能够同时与S蛋白的多个结构域发生相互作用，其中RBD和NTD为主要结合位点，提示这两个结构域在SARS-CoV-2-宿主相互作用中都具有重要作用。
图1. 基因组受体表达谱鉴定12种SARS-CoV-2的受体
ASGR1和KREMEN1能够直接介导不依赖ACE2的SARS-CoV-2感染，但对SARS和MERS的感染没有作用。ASGR1和KREMEN1能够与多个S蛋白结构域发生相互作用，其中KREMEN1能够结合RBD、NTD和S2，而ASGR1结合RBD和NTD；二者与SARS的S蛋白没有特异结合。因此，ASGR1和KREMEN1是SARS-CoV-2的特异性受体，这也在一定程度上解释了SARS-CoV-2在嗜性和临床表现上更为复杂的原因，同时也提示这两个受体很有可能是目前靶向NTD表位的SARS-CoV-2中和抗体的潜在作用靶点。
图2. ASGR1和KREMEN1直接介导SARS-CoV-2进入
我们将能够介导SARS-CoV-2入侵的ACE2、ASGR1和KREMEN1统称为ASK受体。分析了来源于COVID-19病人上呼吸道的单细胞测序结果，发现SARS-CoV-2阳性细胞中，仅有10.3%的细胞表达ACE2，提示有其他受体介导病毒感染。病毒的主要感染细胞群体在上皮ciliated细胞、secretory细胞，以及免疫巨噬细胞，这也是ASK的主要表达群体。生信分析发现，这些细胞群体的病毒易感性分别与ACE2，KREMEN1和ASGR1高度相关；而无论在总细胞群体还是单个细胞群体当中，ASK联合在一起后所表现出的病毒易感相关性通常更优于任一单个受体。
图3. ASK受体表达与上呼吸道对SARS-CoV-2易感性高度相关
随后我们利用这些受体构建了SARS-CoV-2与宿主的系统性相互作用模型。发现ASK的综合表达谱与临床所发现的SARS-CoV-2组织感染谱系更为吻合，更适合于预测和解释该病毒的组织嗜性。同时，依据该模型以及各受体的生物学功能，也为SARS-CoV-2的多种临床症状提供了合理的解释和线索。
图4. SARS-CoV-2与宿主的系统性相互作用模型
总的来说，研究鉴定了SARS-CoV-2的一系列受体，这些受体表现出不同的S蛋白结合特征以及生物学功能和组织分布表达的多样性；同时发现了不依赖ACE2的另外两个入侵受体ASGR1和KREMEN1、以及ASK受体在细胞与组织水平上与SARS-CoV-2临床易感的高度相关性。这些受体很有可能在不同的环境或生理条件下与SARS-CoV-2发生相互作用，引发不同的信号，最终导致病毒的感染和宿主免疫反应等，从而促进病毒的致病进程。这项研究为解释和深入了解SARS-CoV-2的嗜性和致病机制提供了重要信息和线索，同时也为针对COVID-19的药物研发提供了潜在靶点。
原文地址：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.09.287508v3
【参考文献】
1. Zhu, N. et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New Engl J Med 382, 727-733, doi:10.1056/NEJMoa2001017 (2020).
2. Huang, C., Wang, Y. & Li, X. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China (vol 395, pg 497, 2020). Lancet 395, 496-496, doi:10.1016/S0140-6736(20)30252-X (2020).
3. Hikmet, F. et al. The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Mol Syst Biol 16, e9610, doi:10.15252/msb.20209610 (2020).
4. Hou, Y. J. et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. Cell 182, 429-446 e414, doi:10.1016/j.cell.2020.05.042 (2020).
