纳米结晶在难溶性药物的递送中独具优势，但对于其体内和细胞内命运仍有较大争议，集中体现在纳米结晶给药后迅速溶解还是能否以完整粒子形式递送药物。为此，复旦大学药学院吴伟课题组受邀在《Advanced Drug Delivery Reviews》杂志上发表题为“Biological and intracellular fates of drug nanocrystals through different delivery routes: Recent development enabled by bioimaging and PK modeling”的综述，是课题组前期发表在同刊上题为“Hybrid drug nanocrystals”文章的延续和更新，即通过基于杂化纳米结晶的生物成像技术和PK建模所取得的最新研究成果，籍此对纳米结晶的体内和细胞内命运的新旧两种观点的得出进行了梳理和分析，以期解决争议，为纳米结晶的设计提供重要的参考价值，大力促进纳米结晶技术的临床转化。文章的第一作者为课题组博后吕永久，通讯作者为课题组卢懿副教授和美国普渡大学Tonglei Li教授。

纳米结晶最早用于口服给药，并能显著提高难溶性药物的体外溶出度和体内生物利用度，因此，大多数研究者认为纳米结晶口服给药后能够迅速溶解，由此产生的高浓度梯度促进了药物的吸收。这种观点成为了纳米结晶体内命运的主流观点，并被推广到不同的给药途径。然而，部分药物纳米结晶和溶液的药动学或体内分布并不一致。实际上，生理环境与体外溶出条件有本质的区别，缺乏搅拌和有限的体液可能会减缓纳米结晶实际的溶出速度，为完整纳米结晶与生物组织/细胞的相互作用提供机会。此外，由于缺乏分离手段，动力学和体内分布研究中并未区分纳米结晶粒子与溶解的游离药物，仅监测总体药物含量，难以代表纳米结晶的实际行为。

新的生物成像技术的出现为纳米结晶体内和细胞内命运的研究提供了强大的工具。高分辨率透射电子显微镜实现了直接观察器官中的纳米结晶。有研究在静注后在脾中发现纳米结晶，也有口服后在淋巴中发现纳米结晶，表明纳米结晶可以整体转运或吸收。杂化纳米结晶实现了纳米结晶的“无损”标记，通过杂化聚集诱导发射 (AIE)或聚集导致猝灭 (ACQ)荧光探针实现了完整纳米结晶的整体识别，可通过荧光信号追踪纳米结晶的体内和细胞内转运过程。通过杂化纳米结晶技术发现，经口服或静脉注射给药后，纳米结晶可以以完整形态在体内保持一定时间，进而实现整体的跨肠上皮转运或整体分布到主要脏器。皮肤给药后，纳米结晶蓄积于毛囊，可延长在皮肤的滞留，溶解的药物经毛囊周围组织扩散进入皮肤。作者进一步综述了纳米结晶细胞内溶解和转运途径的最新研究进展。

通过全面分析现有研究进展，纳米结晶给药后溶解与整体转运同时存在（图1），药物和结晶的性质决定了两者所占的比例。但是，纳米结晶主要针对水不溶性药物，鉴于体内并不具备搅拌等加速溶解的生理条件，而血流速度又极为迅捷，纳米结晶可以以整体形式转运或摄取（图1），进而展现出纳米载体的药物递送特性。因此，纳米结晶可能拓展应用于BCS IV类药物的口服递送。另外，其更高的药物递送效率也有助于改善药物的体内分布。最后，作者对纳米结晶技术的发展做出展望。通过杂化AIE或ACQ探针可能实现纳米结晶粒子的定量，进而定量描述纳米结晶的体内或细胞内命运。同时综述了影响纳米结晶体内命运的因素，以期为纳米结晶的功能化定制指出发展方向。

         该文更新了对于纳米结晶体内和细胞内命运的认识，对于纳米结晶制剂的设计具有较强的参考价值。

全文链接：

Yongjiu Lv, Wei Wu, Clairissa D. Corpstein, Tonglei Li, Yi Lu, Biological and intracellular fates of drug nanocrystals through different delivery routes: Recent development enabled by bioimaging and PK modeling. Advanced Drug Delivery Reviews 188 (2022) 114466

DOI: 10.1016/j.addr.2022.114466

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X220035688